بیماری های ژنتیکیدیدگاه

آیا DNA در تمام سلول‌های بدن یکسان است؟!

آستریا لی، نوزادی که توسط دکتر پریست در استنفورد مورد معاینه قرار گرفته بود، در همان روز تولد دچار ایست قلبی شد. پزشکان سعی کردند با استفاده از دستگاه شوک، ریتم قلب او را به حالت طبیعی بازگرداند. دکتر پریست ژنوم آستریا را مورد مطالعه قرار داد تا علت اختلال وی را بیاید. او نتیجه گرفت که این دختربچه دارای جهشی در یک کپی از ژنی تحت عنوان SCN5A است و این جهش ممکن است موجب بروز این مشکل در او شده باشد.


 این ژن، پروتئین مسئول ضربان قلب را کدگذاری می‌کند. با این حال، هنگامی که دکتر پریست آزمایش دیگری روی بیمار انجام داد، باز هم نتوانست جهش را پیدا کند. او برای حل این معما با استیون کوئیک همکاری نمود. وی استاد زیست‌شناسی در دانشگاه استنفورد می‌باشد که چندین نمونه روش توالی‌یابی ژنوم بر روی سلول‌های منفرد طراحی کرده است. دکتر پریست ۳۶ عدد گویچه‌ی سفید را از خون این کودک جدا کرد و در ادامه، دانشمندان توانستند تمام ژنوم‌های هر سلول را بررسی کنند.

پس از چندی مشخص شد این کودک، دارای مجموعه‌ای از سلول‌ها با محتوای ژنتیکی متمایز در بدن خود است، حالتی که به عنوان موزاییسم شناخته می‌‎شود. برخی از سلول‌های این کودک دچار جهشی مرگبار شده، اما بقیه‌ی سلول‌هایش سالم بودند؛ به نحوی که می‌توانستند به یک کودک سالم تعلق داشته باشند.

ما معمولا فکر می‌کنیم که سلول‌های بدن از مجموعه‌ای از ژن‌های یکسان که به اشتراک گذاشته شده‌اند حاصل می‌شوند. هنگامی که در مورد ژنوم خود، یعنی تمام DNA موجود در سلول‌ها صحبت می‌کنیم، در واقع داریم در مورد یک کل منحصربه‌فرد بحث می‌کنیم.

اما طی دهه‌ها مشخص شده است که ژنوم انسان، نه تنها از فردی به فرد دیگر متفاوت است، بلکه از سلولی به سلول دیگر نیز متغیر می‌باشد. چنین حالتی غیرمعمول نیست. در واقع، ما همه موزاییکی هستیم.

برای برخی افراد، این مسئله می‌تواند به معنای بروز یک اختلال جدی، مثل بیماری قلبی باشد. اما از سوی دیگر، موزاییسم به این مفهوم است که افراد سالم، بیش‌تر از آن‌چه که دانشمندان تصور می‌کنند، می‌توانند از یکدیگر متفاوت باشند.

راز سحرآمیز

در اروپای قرون وسطایی، مسافرانی که باید در مسیر خود از جنگل‌ها عبور می‌کردند، گاه با یک درخت وحشتناک مواجه می‌شدند. به نظر می‌رسید که جوانه‌های رشد کرده از تنه‌ی این درختان وحشتناک، متعلق به یک گیاه متفاوت باشند. این شاخه‌های پریشان که همانند گیسوانی افشان به هر طرف آویزان بودند، صحنه‌ای را به وجود می‌آوردند که گویی یک گیاه دیگر از دل همان درخت بیرون زده است.

آلمانی ها آن را «هگزن‌بیست» یا «جاروی ساحران» می نامیدند. چرا که بر طبق افسانه‌ها، ساحره‌ها جاروهای سحرآمیزی داشتند که با آن در آسمان به پرواز در می‌آمدند.

در قرن نوزدهم، عرضه‌کنندگان گیاهان دارویی متوجه شدند که اگر هگزن‌بیست را از یک درخت بریده و آن را به یکی دیگر پیوند بزنند، جاروها دوباره رشد کرده و دانه‌هایی را تولید می‌کنند. این دانه‌ها به فرزندان هگزن‌بیست شهرت یافتند.

امروزه می‌توانید نمونه‌هایی از جاروی ساحران را در چمن‌های حومه‌ی شهر مشاهده کنید. نوئل کوتوله‌ی آلبرتا گونه‌ا‌ی مناسب برای تزئین محوطه‌های اطراف شهر است، چرا که به ارتفاعی بالغ بر ده متر می‌رسد. این گونه‌ی گیاهی مرتفع، بومی شمال کاناداست. گیاه‌شناسان در سال ۱۹۰۳ اولین گیاه کوتوله را که به یک درخت نوئل کانادایی متصل بود کشف نمودند. این گونه می‌تواند تا ارتفاعی بالغ بر ۱۰ متر رشد کند.

گریپ‌فروت صورتی‌رنگ نیز به همین ترتیب ظهور نمود. کشاورزان فلوریدا متوجه حضور یک شاخه‌ی عجیب در درخت گریپ‌فروت والترز شدند. این گونه به طور معمول دارای میوه‌های سفیدرنگی است، اما این شاخه دارای گریپ‌فروت‌هایی با گوشته‌ی صورتی رنگ بود. بذرهای این درخت ترکیبی در صورت کاشته شدن به درختان گریپ‌فروت صورتی‌رنگ تبدیل می‌شد.

چارلز داروین مسحور چنین جذابیت‌هایی بود. او تحت تأثیر گزارش‌هایی مبنی بر وجود اسپورت ”bud sports” روی تعدادی از گیاهان گل‌دار قرار گرفته بود. اسپورت به غنچه‌های غیرمعمول و عجیب گفته می‌شود. داروین تصور می‌کرد که این غنچه‌ها سرنخ‌هایی هستند که مبین اسرار وراثت می‌باشند.

او معتقد بود سلول‌های گیاهان و حیوانات باید حاوی «ذراتی» باشند که رنگ، شکل و دیگر صفات آن‌ها را تعیین می‌کنند. از دیدگاه داروین، این ذرات پس از تقسیم شدن در سلول‌های دختری به ارث می‌‎رسند.

داروین تصور می‌کرد وقتی که غنچه‌ها شروع به رشد می‌کنند چیزی باید این ماده‌ی موروثی را در هم بیامیزد، درست مانند «جرقه‌ای که موجب سوختن حجم زیادی از مواد احتراق‌پذیر می‌شود».

در اوایل قرن بیستم مشخص شد که این ماده‌ی قابل احتراق، همان DNA است. دانشمندان بر این باورند که پس از این که یک سلول جهش پیدا کند، تمام سلول‌های دختری حاصل از آن، این جهش را به ارث خواهند برد.

جاروی ساحران و اسپورت‌ها در گذر زمان، با الهام از نقش و نگارهای کاشی‌کاری شده، موزائیک نام گرفتند. طبیعت به جای استفاده از کاشی، موزائیک‌های خود را از سلول‌ها و رنگین‌کمانی از پروفایل‌های مختلف ژنتیکی می‌سازد.

پیش از آن که توالی DNA به شکل امروزی آن درک شود، دانشمندان در تلاش بودند تا تفاوت‌های ژنتیکی بین سلول‌های انسانی را بیان کنند. سرطان نخستین شواهد روشنی را ارائه داد که نشان می‌داد انسان‌ها نیز مانند گیاهان، می‌توانند موزاییکی باشند.

در اواخر دهه‌ی ۱۸۰۰، متخصصان زیست‌شناسی که بر روی سلول‌های سرطانی مطالعه می‌کردند، متوجه شدند که بسیاری از این سلول‌ها کروموزوم‌هایی در اشکال غیرطبیعی داشتند. تئودور بووِری، پژوهشگر آلمانی، در اوایل قرن بیستم بیان نمود که به دست آوردن کروموزوم‌های ناهنجار می‌تواند منجر به سرطانی شدن سلول گردد.

بووری به محض انتشار نظریه‌ی خود، با مخالفت‌های شدیدی مواجه شد. او در سال ۱۹۱۵ درگذشت. تقریباً پنج دهه‌ی بعد دانشمندان دریافتند که یافته‌های او حقیقت داشته است. دیوید آ. هگورفورد و پیتر نوئل مشاهده نمودند که افراد مبتلا به نوعی سرطان، به نام لوسمی مزمن مغز استخوان، بخش قابل توجهی از کروموزوم شماره‌ی ۲۲ خود را از دست داده‌اند. در ادامه مشخص شد که بروز نوعی جهش منجر به انتقال بخش از دست رفته‌ی کروموزوم ۲۲ به روی کروموزوم شماره‌ی ۹ می‌شود؛ و سلول‌هایی که این جهش را به ارث ببرند، به سلول‌های سرطانی تبدیل خواهند شد.

البته تصور این که یک تومور، وجه اشتراکی با گریپ‌فروت صورتی داشته باشد، بسیار دشوار است. با این حال، هر دو رویداد محصولات یک فرآیند مشابه هستند: نسلی از سلول‌ها که جهش‌های جدیدی را کسب کرده‌اند که در بقیه‌ی قسمت‌های بدن مشاهده نمی‌شود.

برخی از بیماری‌های پوستی نیز ریشه در موزاییسم دارند. شماری از جهش‌های ژنتیکی خاص باعث می‌شوند رنگ پوست یک طرف بدن به طور کامل تیره گردد. جهش‌های دیگر موجب ایجاد خطوطی بر روی پوست می‌شوند.
تفاوت بین این اختلالات در زمان‌بندی آن است. اگر سلول جهشی را در اوایل رشد خود کسب کند، سلول‌های بسیاری را تولید می‌کند که در سراسر بدن گسترش می‌یابند. لکن جهش‌های مؤخر، قلمروی محدودتری دارند.

بیوگرافی مغز

دکتر والش و همکارانش شواهدی مبنی بر وجود موزاییک‌ها در برخی مکان‌های بسیار غیرمنتظره پیدا کرده‌اند. آن‌ها اختلالی مرموز با عنوان همی‌مگالنسفالی (hemimegalencephaly) کشف نمودند، که باعث می‌شود یک طرف مغز رشد بیش از حدی داشته باشد. محققان بافت‌های بیمارانی را که تحت عمل جراحی مغز قرار گرفته بودند، برای ارزیابی افزایش ابعاد ناشی از همی‌مگالنسفالی در مغز، مورد بررسی قرار دادند.

بعضی از سلول‌های مغز این بیماران -اما نه همه‌ی سلول‌ها– ژن‌های جهش یافته‌ی مشابهی را به اشتراک می‌گذارند. احتمال دارد که این نورون‌های قابل جهش، سریع‌تر از دیگران در مغز افزایش یابند، و باعث شوند که یک طرف آن بزرگ‌تر شود.

مطالعات مقدماتی نشان داده است که موزاییسم از بسیاری از بیماری‌های دیگر نیز تشکیل شده است. کریستوفر ولش، یکی از متخصصین ژنتیک دانشگاه هاروارد، و همکارانش، در سال گذشته شواهدی را منتشر کرده‌اند که نشان می‌دهد جهش‌های موزاییکی ممکن است خطر ابتلا به اوتیسم را افزایش دهند.

دانشمندان هم‌چنین دریافتند که موزاییسم، به طور خودکار، بیماری‌های همسانی را به وجود نمی‌آورد. در واقع، این یک قانون است. هنگامی که یک تخمک بارور شده، شروع به تقسیم شدن در رحم می‌کند، بسیاری از سلول‌های دختری ناشی شده از آن تعداد اشتباهی از کروموزوم‌ها را دریافت می‌کنند. بعضی از این کروموزوم‌ها به طور تصادفی کپی شده و بقیه از بین می‌روند.

اکثر این سلول‌های نامتعادل یا به آرامی به تقسیم خود ادامه می‌دهند و یا کاملا از بین می‌روند، در حالی که سرعت تقسیم سلول‌های طبیعی بسیار بیشتر است. اما تعداد قابل توجهی از رویان‌های تشکیل شده، می‌توانند علی‌رغم وجود برخی تنوع‌ها در کروموزوم‌هایشان، زنده بمانند.

مارکوس گرامپ، زیست‌شناس دانشگاه اورگن و همکارانش، به جست‌و‌جوی سلول‌های کبدی در کودکان و بزرگسالانی پرداختند که مبتلا به بیماری کبد نبودند. تقریباً حدود یک چهارم تا نیمی از این سلول‌های آنوپلوئید، معمولا یک کپی از یک کروموزوم را از دست داده بودند.

در کنار کروموزوم های تغییر یافته، رویان انسان هم‌چنین تعدادی جهش کوچک‌تر را نیز در ژنوم خود کسب می‌کند. توالی‌هایی از DNA ممکن است کپی یا حذف شود. حروف ژنتیکی منفرد نیز ممکن است به اشتباه بازتولید گردند.
البته امکان ردیابی دقیق این تغییرات مولکولی تا زمانی که تکنولوژی توالی‌یابی DNA به اندازه‌ی کافی پیشرفت نماید، وجود نداشت.

در سال ۲۰۱۷، پژوهشگران انستیتوی Wellcome Sanger انگلستان ۲۴۱ زن را مورد مطالعه قرار داده و دسته‌ای از گلبول‌های سفید خون‌شان را توالی‌یابی نمودند. هر زن تقریبا ۱۶۰ جهش جدید کسب کرده بود، که هر کدام از آن‌ها در بخش‌های وسیعی از سلول‌های‌شان جای گرفته بود.

زنان مورد مطالعه، این جهش‌ها را طی دوره‌ی رویانی کسب کرده بودند. دانشمندان به این نتیجه رسیدند که دو یا سه جهش جدید با هر بار تقسیم شدن سلول‌ها به وجود می‌آید. همان‌طور که جهش‌های جدید رخ می‌دهد، سلول‌های رویانی این جهش را به نسل‌های بعدی خود، به عنوان میراث موزاییکی، انتقال می‌دهند.

دکتر والش و همکارانش موزاییک‌های پیچیده‌ای را نیز در مغز افراد سالم پیدا نمودند. در یک مطالعه، آن‌ها نورون‌های مغز یک پسر ۱۷ ساله را که در طی یک حادثه‌ی رانندگی جان خود را از دست داده بود بیرون کشیدند. آنها DNA هر نورون را توالی‌یابی کرده و آن را با DNA سلول‌های کبد، قلب و ریه‌ی وی مقایسه کردند. محققان دریافتند که هر نورون دارای صدها جهش است که در اندام‌های دیگر یافت نمی‌شود. اما بسیاری از جهش‌ها توسط برخی از نورون‌های دیگر به اشتراک گذاشته شده بودند.

دکتر والش اذعان داشت که می‌‎توان از این جهش‌ها برای بازسازی دودمان سلولی استفاده کرد تا بتوان نحوه‌ی به وجود آمدن آن‌ها را مشخص نمود. پژوهشگران از این الگوها به منظور آماده‌سازی نوعی شجره‌نامه بهره بردند. آن‌ها ابتدا هر نورون را به همسایگان نزدیک خود و سپس خویشاوندان دوردست‌شان پیوند دادند.

هنگامی که این کار به پایان رسید، دانشمندان دریافتند که سلول‌ها به پنج رده‌ی اصلی تقسیم می‌شوند؛ و سلول‌های هر رده، همان امضای موزاییکی مخصوص به رده‌ی خود را به ارث می‌برند.

عجیب‌تر این که، دانشمندان دریافتند سلول‌های قلب بیمار متوفی دارای همان مجموعه از جهش‌هایی بودند که در نورون‌های مغز وی مشاهده گردید بود. سایر رده‌ها شامل سلول‌هایی می‎شدند که در اندام‌های دیگر حضور داشتند. محققان با استفاده از نتایج حاصل، بیوگرافی کاملی از مغز این بیمار ارائه کردند.

او هنگامی که رویان کوچکی در رحم مادرش بود، پنج رده از سلول‌های مذکور به وجود آمده بودند، که هر کدام مجموعه‌ا‌ی متمایز از این جهش‌ها را در بر داشتند. سلول‌های هر رده در جهات مختلف مهاجرت کردند و در نهایت، این امر به تشکیل اندام‌های مختلف از جمله مغز منجر گردید.

سلول‌های شرکت‌کننده در ساختار مغز، نورون‌ها را تشکیل دادند، اما همه‌ی نورون‌های به وجود آمده به یک خانواده‌ی واحد تعلق نداشتند. رده‌های مختلف با هم ادغام شده بودند. در اصل، مغز این بیمار از میلیون‌ها خوشه‌ی موزاییکی ساخته شده بود، که هر کدام از آن‌ها از عموزاده‌های سلولی بسیار کوچک تشکیل شده بودند.

بیان این که این عناصر موزائیکی در زندگی ما چه نقشی را ایفا می‌کنند، بسیار دشوار است؛ این که چه حسی دارد اگر ما نیز در مغزمان نمونه‌ای از همین جاروی ساحران را داشته باشیم. دکتر والش می‌گوید: «ما هنوز نمی‌دانیم که آیا موزاییک‌ها در شکل‌گیری توانایی‌ها و یا بروز چالش‌ها برای ما تأثیر دارند یا خیر.»

آنچه که ما می‌دانیم این است که موزاییسم باعث رشد تصادفی مغز می‌شود. جهش‌هایی که به صورت تصادفی رخ می‌دهند، الگوهای مختلفی را در افراد متفاوت ایجاد می‌کنند. دکتر والش در ادامه‌ی سخنانش افزود: «یک زیگوت معین، هرگز دوبار به صورت مشابه رشد نمی‌کند.»

قلب در زیر ذره‌بین

با این که موزاییسم در همه جا حاضر است، ولی باز هم به سادگی می‌توان آن را مورد غفلت قرار داد؛ به خصوص آن که گزارش نمودن چنین پدیده‌ای به طرز شگفت‌آوری دشوار است.

مشخص شد در ۳۳ مورد از گویچه‌های آستریا، هر دو نسخه از ژن SCN5A طبیعی بودند. اما در سه سلول دیگر، محققان توانستند جهشی را در یک کپی از ژن مورد نظر بیابند. آستریا خون موزاییکی داشت. هم‌چنین بزاق و ادرار او نیز حاوی سلول‌های موزاییکی بودند که بعضی از آن‌ها دچار جهش‌هایی شده بود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که موزاییسم به سرعت در بدن آستریا در حال گسترش بود.

سلول‌های پوستی موجود در بزاق، سلول‌های بافت مثانه در ادرار و سلول‌های خونی در رویان دو هفته‌ای، هر کدام از سلول‌های مختلفی منشأ گرفته بودند. جهش SCN5A در آستریا باید در سلولی که قبل از این مرحله وجود داشت، آغاز شده باشد. سلول‌های دختری وی بعداً در این سه لایه پخش شدند و در نهایت در سراسر بافت‌های بدن او پراکنده گردیدند. آن‌ها به خوبی در قلب او نیز رسوخ کرده بودند. جهش‌های موجود باعث بروز مشکلاتی برای آستریا شدند.

در حالی که دکتر پریست سرمنشأ پدیده‌ی موزاییکی شدن در آستریا را بازسازی می‌کرد، یک عمل جراحی هم نیز روی او انجام داد تا بتواند دفیبریلاتور خود را دریافت کند. پدر و مادر او، ادیسون لی و سیسی تسوئی، او را به خانه آورند. پس از گذشت چند ماه، به نظر می‌رسد آستریا بحران را پشت سر گذاشته باشد.

علی‌رغم تمام این تلاش‌ها، روزی دفیبریلاتور ضربان نامنظم و حالت شوک را شناسایی کرد و یک پیام صوتی به پزشکان آستریا ارسال نمود. این بار پزشکان در بیمارستان، با یک مشکل جدید مواجه شدند: قلب او به طور خطرناکی بزرگ شده بود. محققان جهش در ژن SCN5A را مرتبط به این وضعیت دانستند.

چندی نگذشت که قلب دختربچه از کار ایستاد و تیم پزشکی یک پمپ مکانیکی برای او کار گذاشت. چندی بعد نیز یک قلب اهدایی برای این دختربچه پیدا شد.

آستریا تحت عمل جراحی پیوند قرار گرفت و به خانه بازگشت. او توانست به کودکی عادی تبدیل شده، با خواهرش به راحتی بازی کرده و به موسیقی‌های مورد علاقه‌ی خود گوش فرا دهد. پیوند قلب به آستریا زندگی تازه‌ای بخشید. و به دکتر پریست نیز فرصتی بسیار نادر را برای بررسی یک قلب موزائیکی از نزدیک، ارائه نمود.

جراحان چند قطعه از عضله‌‌ی قلب آستریا را جدا نمودند. دکتر پریست و همکارانش ژن SCN5A را از سلول‌های گرفته شده از نقاط مختلف قلب او استخراج نمودند. او و همکارانش دریافتند که در سمت راست قلب این دختر، بیش از ۵ درصد از ژن‌های جهش یافته وجود داشتند. در سمت چپ، این مقدار نزدیک به ۱۲ درصد بود.

برای بررسی تأثیر موزاییسم، دکتر پریست و همکارانش یک شبیه‌سازی کامپیوتری از قلب آستریا طراحی نمودند. آن‌ها سلول‌های جهش یافته را طرح‌ریزی کرده و اجازه دادند تا این قلب بتپد. قلب شبیه‌سازی شده به طور نامنظم و بسیار شبیه به قلب آستریا می‌تپید. این تجربه به دکتر پریست نشان داد که ترکیبی مخفی از جهش‌ها می‌تواند افراد مختلف را در معرض خطر قرار دهد.

این دیدگاه در تاریخ 21 می در وب سایت nytimes منتشر شده‌است.

✳ نویسنده: Carl Zimmer

✳ ️ترجمه و بازنویسی: محمد شجاعیه

لینک دیدگاه

برچسب‌ها
نمایش بیشتر

نوشته‌های مشابه

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

× چهـار = چهـار

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن