استفاده از روش piggyback برای بهبود انتقال دارو در RNA درمانی

گروهی از محققان دانشگاه مهندسی تورنتو و بیمارستان SickKids راهی جدید یافته‌اند که به کمک آن می‌شود ژن‌های خاص درون‌سلولی را هدف قرار داد. طرح آن‌ها -که از یک شکل اصلاح‌شده از توکسین دیفتری استفاده می‌کند- نشان داده است که ژن‌های ویژه در سلول‌های سرطانی تنظیم می‌شوند و این قابلیت را دارند که برای سایر بیماری‌های ژنتیکی نیز مورد استفاده قرار بگیرند.

این گروه به سرپرستی پروفسورها Molly Shoichet و Roman Melnyk از بیمارستان SickKids از منبعی نه چندان مرسوم (توکسین دیفتری) استفاده کردند. نویسنده‌مسئول این تحقیق – Molly Shoichet- گفت “چالشی اساسی در تحویل دارو این است که اکثر محرک‌های انتقال دارو پس از ورود به سلول نمی‌توانند از محیط اسیدی بگریزند. توکسین دیفتری به‌عنوان یک عامل مؤثر در این حیطه عمل می‌کند.”

دانشمندانی که در پی قرار دادن مولکول‌های داخل‌سلولی هستند، تعدادی گزینه پیش‌رو دارند که باید از بین آن‌ها دست به انتخاب بزنند. مشکلی که در این حیطه موجود است این است که آن‌ها هم از این نقص رنج می‌برند. زمانی که مولکول‌های مزبور داخل سلول قرار می‌گیرند، در نوعی حباب به نام “اندوسوم” به دام می‌افتند. اگر هدف از انتقال دارو، درمانی باشد که با سلول‌های DNA مرتبط است، شکستن این چالش و در حقیقت غلبه بر اندوسوم بسیار مهم است.

به‎عنوان یک مکانیسم دفاعی طبیعی، باکتری‎هایی از قبیل Corynebacterium diptheriae یک سم پروتئینی تشکیل می‎دهند که راهی به سلول‎های اطراف پیدا می‎کند و در نهایت سبب از بین رفتن آن‎ها می‎شود. اگر این پدیده را از دیدی انتقادی مورد بررسی قرار دهیم، این سم (توکسین) توانایی فرار از اندوسوم‎ها را دارد و همین موضوع باعث شده است که ایده‌های مهندسی دارو پیرامون آن ظاهر گردد.

آزمایشگاه ملنیک متخصص سموم باکتریایی است و نمونه‌ای غیر رایج از توکسین دیفتری تولید نموده است که تحت عنوان “توکسین دیفتری ضعیف” از آن نام برده می‌شود. این مولکول جدید توانایی ورود به سلول و فراری مؤثر از اندوسوم را دارد. به همین دلیل، به‌عنوان محرکی در زمینه انتقال دارو شناخته می‌شود.

محققان به‌منظور اثبات ادعای خود، از این سیستم برای ارائه مولکول‌هایی استفاده می‌کنند که به زعم آن‌ها در برابر گلیوبلاستوما -نوعی سرطان مغز- مؤثر است. Shoichet بیان داشت ” گلیوبلاستوما یک بیماری بسیار تهاجمی است؛ به‌نحوی که پس از تشخیص وجود آن در یک شخص، امید کمی به زندگی در وی مشاهده می‌شود. هدف این است که بر این بیماری غلبه گردد. ما این روند را در تحویل ژن‌های درمانی برای درمان بیماری گلیوبلاستوما دنبال کرده‌ایم.”

در ادامه این گروه ابتدا سلول‌های بنیادی عصبی گلیوبلاستوما را هدف قرار دادند؛ که اطلاعات حاکی از آن است که در برابر شیمی‌درمانی مقاوم می‌باشند. به‌طور خاص، محققان بر siRNA در برابر دو ژن متمرکز شده‌اند:
1. اینتگرین بتا 1 (ITGB1) : ماهیتی بسیار تهاجمی در گلیوبلاستوما (و سایر سرطان‌ها) دارد.
2. یک ژن بقای بالقوه که eIF-3b نامیده می‌شود.
شایان ذکر است که محققان با استفاده از این ویژگی تهاجمی، می‌توانند زمینه‌ساز کاهش پیشرفت اپیدمی‌وار بیماری‌هایی همچون سرطان شوند.

طبق گقته‌های Laura Smith -دانشجوی دکتری- داریم ” ITGB1 در انتقال سلول‌های سرطانی نقش دارد؛ که در حقیقت به تهاجم گلیوبلاستوما به بافت‌های سالم مغز یاری می‌رساند. ما در این تحقیق از یک سیستم کشت سه‌بعدی نوآورانه به‌منظور کاهش قابل‌توجه تهاجم سلولی بعد از درمان با سیستم توکسین دیفتری siRNA-attenuated استفاده کردیم. نتایج حاکی از آن است که این عمل ممکن است در کاهش سرعت پیشرفت بیماری مؤثر باشد.”

محققان به‌منظور نشان دادن وسعت تحقیق خود، ساختار هسته‌ای متفاوتی را ارائه کردند که برابر eIF-3b ایستادگی می‌کند؛ که در مسیر بقای سلول‌های سرطانی مشارکت دارد. فارغ‌التحصیل جدید دکتری از آزمایشگاه Shoichet و نویسنده اول مقاله – Amy E. Arnold- گفت “ما موفق شدیم که سلول‌ها را با توکسین دیفتری در برابر eIF-3b درمان کنیم و در سطح ژنتیکی و فنوتیپی شاهد کاهش تنظیمی باشیم.”

هدف این گروه تحقیقی این است که از این تحقیق و نتایجش بهره بگیرند تا برای سایر بیماری‌ها نیز در آینده وارد عمل شوند. Shoichet بیان داشت “ما پی به قدرت راهبردی این طرح بردیم و آزمایش‌های ما برای انتقال دارو اثربخش بودند.”