یافته‌های یک مطالعه جدید نشان داده‌است که برخی از تومورها از دو سطح حفاظتی در مقابل سیستم ایمنی بدن استفاده می‌کنند. از بین بردن یک سطح، اثرات محافظتی دوم را افزایش می‌دهد (و بالعکس). این مطالعه نشان می‌دهد که یک رویکرد دوطرفه که به‌طور همزمان هر دو نوع سلول را مورد هدف قرار می‌دهد، می‌تواند به‌عنوان یک روش امیدوارکننده در توسعه ایمونوتراپی‌های جدید سرطان مطرح شود. نتایج این مطالعه در مجله JCI Insight منتشر شده‌است.
این محققان معتقد هستند که فراوانی و جبران کمبود، یک امتیاز در سیستم‌های بیولوژیک محسوب می‌شود اما ممکن است به مقاومت درمان نیز کمک کند. ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) و سلولهای T تنظیمی (Foxp3+ (Treg پیشرفت تومور را از طریق محدود کردن ایمنی ضد تومور افزایش می‌دهند. دانشمندان نشان داده‌ا‌ند که تخریب ژنتیکی CSF1 (فاکتور تحریک‌کننده تشکیل کلنی۱) در سلولهای سرطانی کولورکتال باعث کاهش نفوذ سرکوب‌کننده‌های ایمنی CSF1R+ TAM در سلولهای توموری می‌شود. این کاهش در TAMهای وابسته به CSF1 سبب افزایش حملات سلولهای CD8+ T به تومورها شد، اما اثر آن بر رشد تومور از طریق افزایش جبرانی سلولهای Foxp3+ Treg محدود گردید. به‌طور مشابه، اختلال در فعالیت سلولهای Treg، از طریق تحریفات آزمایشگاهی آن‌ها، اثرات متوسطی را بر رشد تومور نشان داد و با تعداد فزاینده سرکوب‌کننده‌های ایمنی CSF1R+ TAM همراه بود.»
تکثیر سرکوب‌کننده‌های CSF1R+ TAM و سلولهای Foxp3+ Treg به‌شدت باعث افزایش نفوذ سلولهای CD8+ T، افزایش عملکرد آن‌ها و کاهش سینرژیک رشد تومور می‌شود. علاوه بر این، مهار فعالیت سلول Treg، از طریق مهار دارویی سیستمیک (PI3Kδ (phosphatidylinositol-3-kinase subunit delta و یا از طریق غیر فعال‌سازی ژنتیکی آن در سلولهای Foxp3+ Treg، باعث ایجاد حساسیت در تومورهای جامد مستقل از کمبود سرکوب‌کننده‌های CSF1R+ TAM و افزایش اثر بازداری CSF1R می‌شود. این یافته‌ها سرکوب‌کننده‌های CSF1R+ TAM و سلولهای Foxp3+ Treg مشتق‌شده از PI3Kδ را به‌عنوان اجزای سلولی جبران‌کننده اصلی ریزمحیط‌های توموری سرکوب‌کننده ایمنی، با مفاهیم طراحی ایمونوتراپی ترکیبی، معرفی کردند.
با وجود یک سیستم ایمنی عملکردی کامل با قابلیت شناسایی و کشتن سلولهای سرطانی, همچنان رشد و گسترش تومورهای سرطانی انجام می‌شود. تومورها سلولهای ایمنی مشخصی را برای ایجاد یک محیط رشد مجاز به‌کار می‌گیرند و از عناصر ضد توموری محافظت می‌کنند. تومورها به‌طور خاص همیاران سلولهای ایمنی، سلولهای TAM و Treg، را برای جلوگیری از حمله ایمنی استخدام می‌کنند. مهار استخدام TAMها از طریق مسدود کردن فعالیت‌های پروتئین CSF1 باعث کاهش رشد تومور در موش‌های آزمایشگاهی شد. اگرچه امروزه آزمایشات بالینی متعددی بر روی مهارکننده‌های TAMها انجام شده‌است، اما نتایج به‌دست آمده در بیماران تا حد امکان موثر نبودند. عدم درک این موضوع که چگونه TAMها پیشرفت تومور را افزایش می‌دهند، به‌طور بالقوه ارزش‌های درمانی این مهارکننده‌ها را محدود ساخته‌است.
به‌علاوه، مهار فعالیت سلولهای Treg در موش‌ها از طریق غیر فعال کردن یک آنزیم کلیدی به‌نام PI3Kδ از بدن در برابر طیف وسیعی از تومورها محافظت می‌کند. یک مهارکننده PI3Kδ برای درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم غیر هودکینی فولیکول (NHL) تایید شده‌است، اما پتانسیل آن‌ها در درمان سرطان‌های جامد انسانی همچنان ناشناخته باقی مانده‌است.
در این مطالعه از موش‌های مبتلا به سرطان کولورکتال، برای کشف همکاری بین سلولهای TAM و Treg استفاده شد و یافته‌ها نشان داده‌است که هر دو سلول می‌توانند اثرات ناشی از فقدان یکدیگر را جبران کنند تا حفاظت توموری در برابر سیستم ایمنی بدن را استمرار بخشند. با این‌حال، مهار مشترک این دو نوع سلول رشد تومور را به‌طرز چشمگیری مهار کرد.
David Gyori، اولین نویسنده مقاله، افزود: «جلوگیری از سرکوب ایمنی تومور از طریق سلولهای TAM و Treg به‌طور قابل ملاحظه‌ای باعث رد تقریبا کامل تومور توسط سیستم ایمنی بدن شد و تومور به‌طور کامل در نیمی از موش‌ها از بین رفت. با توجه به نتایج به‌دست آمده، یافته‌های ما یک مبنای قانع‌کننده را برای ارزیابی ارزش بالینی درمان‌های ترکیبی که گیرنده CSF1 و PI3Kδ را مورد هدف قرار می‌دهند، فراهم می‌کند.»
☑ لینک خبر
☑ لینک مقاله
