تاریخچه مونوکلونال آنتی‌بادی‌ها: “گلوله‌های جادویی” ایمنی‌درمانی

0 295 خواندن این مطلب 3 دقیقه زمان می‌برد.

ایمنی‌درمانی علاوه بر این که یکی از ستون‌های درمان سرطان می‌باشد، برای کاهش عوارض بیماری‌های ایمنی هم مورد استفاده قرار می‌گیرد. یکی از عوامل پیش‌برنده درمان سرطان، استفاده از اختصاصیت فوق‌العاده مونوکلونال آنتی‌بادی‌ها علیه آنتی‌ژن‌های تومور، محیط تومور و عروق آن است.

تحت شرایط ایده‌آل، سیستم ایمنی می‌تواند سلول‌های توموری را شناسایی کند و مورد هدف قرار دهد، درحالی که به سلول‌های سالم و عادی آسیب نمی‌رساند. بهترین هدف برای ایمنی‌درمانی، یک ساختار مولکولی است که صرفا روی سلول‌های سرطانی وجود دارد. اما مشخص شده است که این ساختارها می توانند از سیستم ایمنی فرار کنند. حجم زیادی از تلاش‌های علمی در این زمینه، صرف شناسایی آنتی‌ژن‌های سرطانی شده است که خاص همان تومور می‌باشند. این عمل توسط دکتر لوید اولد که بنیان‌گذار این رویکرد پزشکی می‌باشد ” سنگ جادوی ایمونولوژی سرطان” نامگذاری شده است.

در نیمه دوم قرن بیستم، با رشد علم سرولوژی که کنش و واکنش بین آنتی‌ژن و آنتی‌بادی را بررسی می‌کند، در جداسازی و شناسایی ساختار شیمیایی آنتی‌بادی‌ها پیشرفت‌های زیادی حاصل شد. در این زمان واژه آنتی‌بادی‌ها که برای دسته‌بندی ایمونوگلوبین‌های موجود در سرم به کار می‌رفت، بر اساس تفاوت‌های ساختاری به کلاس‌ها و زیر کلاس‌های مختلفی تقسیم شدند: IgG1، ۲، ۳و ۴،IgA1، ۲، IgM، IgD و IgE. پس از این تفاوت‌های این کلاس‌ها در عملکرد، توزیع بافتی و فارماکوکینتیک شناسایی شد که در روندهای درمانی کنونی به ما کمک می‌کنند.

پاول ارلیچ اولین بار کلمه ” گلوله ی جادویی” را برای توصیف موادی ابداع کرد که می‌توانستند به‌صورت بسیار انتخابی به مواد توکسیک و ارگانیسم‌هایی که باعث بیماری می‌شوند، متصل شوند. حدود ۴۰ سال پیش آنتی‌بادی‌های مونوکلونال توسط میلستین و کهلر ساخته شدند. این دو برای این دستاورد جایزه ی نوبل را در سال ۱۹۸۴ دریافت کردند. کشف آنتی‌بادی‌های مونوکلونال به عنوان انقلابی در درمان سرطان شناخته شد.

آنتی‌بادی‌های مونوکلونال با استفاده از سلول‌های طحال موشی که توسط سلول‌های سرطانی ایمونیزه شده بودند و سپس در سلول‌های میلوم ادغام شده بودند، تولید شدند. در مرحله بعدی، سلول های هیبریدوما (حاصل ادغام سلول طحالی و میلوم) کلون و انتخاب شدند تا هر کلون فقط نسبت به یک آنتی‌ژن خاص حساس باشد. در سال ۱۹۷۷، رونالد لوی در دانشگاه استنفورد اولین توصیف از این تکنیک را علیه لوکمی انسانی توضیح داد. بعد از آن تعداد متعددی گزارش منتشر شد که در آن‌ها آنتی‌بادی‌های مونوکلونال موشی بر ضد تعداد زیادی از سرطان‌های انسانی تولید شده بود.

تعداد زیادی از محققین حوزه‌ی سرطان به بررسی و آنالیز اختصاصیت و توزیع آنتی‌ژن‌های شناسایی شده در سلول‌های سرطانی انسانی پرداختند و در این بررسی از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد این آنتی‌ژن‌ها استفاده کردند. بعد از پیداشدن آنتی‌ژن مناسب برای هدف، این آنتی‌بادی‌ها به بیماران سرطانی تزریق شدند. دکتر نادلر و همکاران در دانشگاه هاروارد اولین گزارش در این مورد را در سال ۱۹۸۱ منتشر کردند. در این گزارش، آن‌ها موفق شدند بیماران مبتلا به لیمفوما را با مونوکلونال‌آنتی‌بادی اختصاصی سلول‌های توموری درمان کنند.

در دهه‌ی ۱۹۸۰، دانشمندان موفق شدند آنتی‌بادی‌هایی تولید کنند که از لحاظ ژنتیکی دستکاری شده بودند. این آنتی‌بادی‌ها تقریبا تمام توالی ایمونوگلوبولین انسانی را در برداشتند (آنتی‌بادی‌ کایمریک) یا کاملا شبیه توالی‌های انسانی بودند. اولین آنتی‌بادی انسانی‌شده ریتوکسی‌مب می‌باشد که حدود بیست سال از زمان تولید آن می‌گذرد. این دارو علاوه بر درمان سرطان، برای درمان بیماری‌های خودایمنی هم به کار می‌رود. ریتوکسی مب همراه با چندین مونوکلونال آنتی‌بادی‌ دیگر به رسپتور TNF متصل می‌شوند که یکی از واسطه‌های مهم درپاسخ ایمنی می‌باشد.

در حال حاضر، ۱۵ آنتی‌بادی مونوکلونال کایمریک یا انسانی شده که توسط FDA تایید شده اند، برای مقابله با سرطان مورد استفاده قرار می‌گیرند. این آنتی‌بادی‌ها می‌توانند با مواد سمی کانژوگه شوند تا باعث مرگ سلول‌های سرطانی شوند. همچنین، این آنتی‌بادی‌ها می‌توانند به رسپتورهای جداگانه روی سلول هدف متصل و باعث فراخوانی سایر سلول‌ها ‌شوند تا سلول‌های سرطانی را به طور مستقیم یا غیر مستقیم مورد هدف قرار دهند. این گلوله‌های جادویی که ۴۰ سال پیش فقط تصور می‌شدند، در حال حاضر آن قدر دقیق هستند که می‌توانند بین سلول های نرمال و غیر نرمال افتراق قائل شوند و آنقدر ضریب اطمینان دارند که در بیماران سرطانی انسانی مورد استفاده قرار می‌گیرند.

در پایان ذکر این نکته ضروری است که علی رغم تلاش‌های فراوان برای پیدا کردن آنتی‌ژن‌های ایمونوژنیک سرطانی، تعداد زیادی از سرطان‌های انسانی از ایمنی‌زایی بسیار ضعیف برخوردارند و باعث تحریک سیستم ایمنی نمی‌شوند و این مسأله یکی از چالش‌های مهم در سر راه آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و ایمنی‌درمانی سرطان می‌باشد.

ترجمه: حسین سنجری