بر اساس یک مطالعه جدید، بیماری آلزایمر نوع APOE4، منجر به تغییراتی در سلول‌های مغزی و تفاوت در بیان ژن می‌شود. افراد مبتلا به آپولیپوپروتئین E4 در معرض ریسک بالاتر ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس توسعه‌یافته قرار دارند. خطر بروز این نوع بیماری در افرادی با شرایط خاص، سه برابر بیشتر از عموم مردم است. از آنجا که APOE4 به وضوح با سطوح بالاتر پروتئین آمیلوئید مرتبط است، پلاک‌هایی را در مغز بیماران به وجود می‌آورد.
در یک مطالعه جدید که اخیراً در موسسه Neuron، یک موسسه مبتنی بر فناوری در ماساچوست انجام شده است از سلول‌های بنیادی چند توانی القا شده، ویرایش ژن CRISPR-Cas9 و تجزیه‌وتحلیل ترانسکتمومی برای بررسی اثرات APOE4 بر روی انواع سلول‌های مغزی مختلف از طریق مهندسی سلول‌های سالم با نوع رایج‌تر APOE3 به جای بیان APOE4 استفاده شده است.
محققان گزارش داده‌اند وقتی که APOE4 به جای APOE3 بیان شود، صدها ژن به‌صورت متفاوتی در سلول‌های مختلف مغز بیان می‌گردند و این امر باعث تغییر در رفتار سلول‌ها، از جمله تنظیم غلظت کلسترول بدن که با فنوتیپ بیماری مرتبط است، می‌شود.
محققان بیان داشته‌اند: «از طریق این ساختار بیان ژنی، ما می‌توانیم مسیرهای سیگنالینگ خاصی را که توسط APOE4 کنترل می‌شوند، محدود کنیم.» آن‌ها تصور می‌کنند که این کار قطعاً می‌تواند اهداف بالقوه مداخلات درمانی را نشان دهد. در واقع ارتقاء APOE4 به APOE3 در سلول‌های مغز از طریق ویرایش ژن می‌تواند بسیاری از این اثرات مرتبط با بیماری را معکوس کند.
برای بررسی تأثیر آلزایمر نوع APOE4، تیسای و همکارانش از CRISPR برای تولید APOE4 iPSCs از سلول‌های والدینی APOE3 که از یک فرد سالم به دست آمده بود استفاده کردند. با استفاده از APOE4 iPSC و APOE3 iPSC، محققان، نورون‌ها، آستروسیت‌ها و سلول‌های میکروگلیا را با پس‌زمینه‌های ژنتیکی مشابه تولید نمودند.
هنگامی که محققان توالی سلول‌های RNA را اجرا کردند، بدین امر اشاره نمودند که نشانه‌های رونوشت انواع سلول‌هایی که تولید نموده بودند، با خواص انواع سلول‌های مربوط به آن‌ها خوشه‌بندی شده بود که اعتبار هویت سلولی سلول‌های مشتق شده را نشان می‌دهد.
علاوه بر این، محققان گزارش دادند که ژن‌های ۸۵۷ دارای الگوهای بیان مشابهی با APOEها هستند که در فرایندهای متابولیسم لیپید یا پاسخ ایمنی که هر دو در بیماری آلزایمر نقش دارند دخیل هستند.
در سلول‌های عصبی، ۲۵۰ ژن در سلول‌هایی که APOE4 را بیان می‌کنند، فرو تنظیم و ۱۹۰ ژن نیز فرا تنظیم شدند. به‌طور خاص، آن‌ها اشاره کردند که رونوشت‌های مربوط به تکثیر سلولی APOE4 در نورون فرو تنظیم شدند، درحالی‌که ژن‌های مرتبط با تمایز فرا تنظیم گردیدند. علاوه بر این در میکروگلیای بیان‌کننده‌ی APOE4، ۱،۱۳۱ ژن فرو تنظیم و ۳۲۹ ژن فرا تنظیم شدند.
علاوه بر این رفتار انواع سلول نیز با توجه به شرایط APOE متفاوت خواهد بود. نورون‌های بیان‌کننده APOE4 تراکم سیناپسی و اندوزوم های اولیه را در مقایسه با نورون‌های بیان‌کننده APOE3 افزایش دادند و همچنین سطوح بالاتری از پروتئین آمیلوئید را ترشح کردند.
آستروسیت های بیان‌کننده APCA4، سطح پروتئین APOE، را کاهش دادند اما دارای سطح کلسترول بسیار بالاتری نسبت به همتایان APOE3 خود بودند که نشان‌دهنده‌ی بد تنظیمی میزان کلسترول هست. همچنین این سلول‌ها Aβ را به‌تدریج برداشته و پاک‌سازی نمودند. سلول‌های مشابه میکروگلاییا APOE4 نیز میزان جذب Aβ را کاهش داده و تغییرات مورفولوژیکی را نشان دادند.
✳️ مترجم: آزاده داودی
☑ لینک خبر
