حذف پروتئین سمی از مدل‌های نورونی دمانس با ابزار مولکولی
اخیراً محققان مؤسسه سرطان دانا-فاربر و بیمارستان عمومی ماساچوست موفق به پاکسازی یک پروتئین غیر طبیعی از سلول‌های مغزی بیماران مبتلا به بیماری دمانس (زوال عقل) و سایر اختلالات نوروژنراتیو شده‌اند. بدین منظور، آن‌ها از یک کاوشگر ویژه جهت تصویربرداری ساختار مغز و تشخیص اشکال مختلف دمانس استفاده کردند. یافته‌های این مطالعه در مجله eLife منتشر شده است.
یافته‌های این مطالعه ابزار جدیدی را برای مطالعه تجمع پروتئین‌های غیر طبیعی تاو (tau) ارائه می‌دهند. این تجمع پروتئینی در سلول‌های مغزی بیماران مبتلا به آلزایمر و سایر اشکال دمانس دیده می‌شود. ابزار مذکور می‌تواند به بررسی اثرات حذف سریع پروتئین‌های غیر طبیعی از سلول‌های عصبی کمک کرده و راهکارهایی را برای جلوگیری یا بازگشت تجمع تدریجی پروتئین‌ها ارائه دهد.
دکتر Fleur Ferguson -یکی از همکاران این پروژه- گفت: “پروتئین‌های تاو نقش مهمی در سلول‌های عصبی دارند، این پروتئین‌ها با اتصال به اجزای اسکلت سلولی به‌نام میکروتوبول‌ها، باعث پایداری آن‌ها و حفظ شکل سلول می‌گردند. با این حال در بیماری‌های تحلیل‌رونده عصبی نظیر آلزایمر و زوال عقل لوب گیجگاهی، پروتئین‌های تاو غیر طبیعی در سلول‌های مغزی تجمع می‌یابند و ممکن است در پیشرفت بیماری نقش داشته باشند.”
این ابزار جدید با استفاده از یک کاوشگر مولکولی مورد استفاده در اسکن توموگرافی انتشار پوزیترون (PET) جهت بررسی آلزایمر یا سایر بیماری‌های مرتبط با تاو ایجاد شده است. این کاوشگر که T807 نامیده می‌شود، به‌طور اختصاصی به پروتئین‌های غیر طبیعی تاو متصل می‌شود. نشان‌گذاری کاوشگر با یک ایزوتوپ رادیواکتیو امکان تشخیص اتصال آن به پروتئین‌های غیر طبیعی تاو را از طریق یک اسکنر PET فراهم می‌کند که نشان‌دهنده وجود بیماری است.
محققان برای دستیابی به هدف خود، برچسب رادیواکتیو را از ترکیب کاوشگر-تاو جدا کردند و به‌جای آن از مولکولی به‌نام لیگاند احیاکننده لیگاز E3 استفاده نمودند که برای تخریب پروتئین‌های ناخواسته به ساختار سلولی متصل می‌شود.
این فرم عملکردی دوگانه T807، به‌نام QC-01-175، بر روی پروتئین تاو غیر طبیعی و پروتئین تخریب‌کننده ساختار سلولی قرار می‌گیرد و این دو پروتئین را به هم نزدیک می‌کند. این مجاورت باعث اتصال تاو غیر طبیعی به پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین (یوبی‌کوئیتینه شدن تاوها) می‌شود که به‌منزله تجزیه و حذف آن‌ها توسط پرتئوزوم‌های سلولی خواهد بود. در واقع QC-01-175، وسیله‌ای برای انتقال تاو سمی به سیستم دفع زباله سلولی است.
محققان عملکرد این ابزار را در کشت‌های نورونی مشتق‌شده از بیماران مبتلا به جهش‌های تاو مرتبط با FTD و سلول‌های مشتق‌شده از داوطلبان سالم مورد بررسی قرار دادند. نتایج نشان داده است که این ابزار می‌تواند تاوهای غیر طبیعی را از سلول‌های بیمار حذف کند، در حالی‌که اثرگذاری آن بر روی پروتئین‌های نورون‌های سالم بسیار اندک است. در واقع، QC-01-175 با کاهش تاوهای غیر طبیعی باعث کاهش آسیب‌پذیری این سلول‌ها نسبت به استرس و بهبود بقای آن‌ها می‌شود. این امر نشان می‌دهد که تجزیه و حذف تاوهای غیر طبیعی می‌تواند جنبه درمانی داشته باشد.
یافته‌ها این مطالعه حاکی از آنند که این ابزار برای بررسی فرآیند تجمع تاو غیر طبیعی و حذف سریع پروتئین‌های سلولی مفید است. آن‌ها همچنین نشان می‌دهند که چگونه فناوری تجزیه پروتئین‌های هدف می‌تواند در تبدیل یک اتصال‌دهنده پروتئینی به یک مولکول عملکردی با خواص دارویی ویژه مفید باشد.
