اپی ژنومیکسبیوتکنولوژی داروییسرطان

دارو های بر پایه ی اپی ژنتیک برای درمان سرطان

اپی‌ژنتیک مطالعه‌ی تغییرات فنوتیپی است که به سبب تغییر در عواملی غیر از توالی ژنوم رخ می‌دهد و به ارث می‌رسد. اپی‌ژنتیک اغلب بر اثر تغییر در عواملی است که در میزان بیان ژن‌ها تأثیرگذارند. برای مثال، متیله‌شدن DNA، تغییرات هیستون‌ها و RNAi (تداخل RNA) که توسط RNAهای تنظیمی مانند miRNAها انجام می‌گیرد جز عوامل اپی‌ژنتیکی هستند. اپی‌زنتیک تأثیرات بسیاری در رفتار سلول‌ها دارد که میتوان به تأثیر آن در ایجاد سرطان اشاره کرد.


فرآیندهای اپی‌ژنتیکی زیادی در ایجاد و رشد سرطان دخیل‌اند، از جمله متیله‌شدن DNA، تغییرات بر روی هیستون‌ها (به خصوص دی‌استیله‌شدن) و RNAهای تنظیمی که تأثیر آن‌ها اثبات شده‌است. برای مثال می‌توان به این موارد اشاره کرد:

1) هایپر متیله‌شدن جزایر CpG در پروموتر ژن‌های مهارکننده‌ی تومور منجر به عدم بیان ژن‌ها می‌شود.
2) هایپر استیله‌شدن انکوژن‌ها منجر به افزایش بیان آن‌ها می‌شود.
3) RNAهای تنظیمی بر روی هر دو گروه از ژن‌های مؤثر در ایجاد سرطان تاثیرگذارند.
4) در هنگام ایجاد و رشد سرطان، تغییرات پساترجمه‌ای روی هیستون‌ها (HPTM) و پروتئین‌هایی که در تغییر شکل هیستون نقش دارند، کنترل می‌شود. تنظیم این پدیده‌ها می‌تواند به عنوان هدفی برای درمان سرطان در نظر گرفته شود.

 بر خلاف جهش‌های ژنتیکی، تغییرات اپی‌ژنتیکی قابل بازگشت هستند و به همین خاطر پتانسیل بالایی برای درمان‌های پزشکی دارند. کنترل اپی‌ژنتیکی بیان ژن‌ها در سلول‌های سرطانی، باعث از بین رفتن سلول‌ها یا حساس شدن آن‌ها به سایر روش‌های درمانی می‌شود. در جدول ذیل برخی فرآیند‌های اپی‌ژنتیکی دخیل در سرطان آمده‌است:

ردیف

فرآیند

مهم‌ترین عوامل
دخیل فرآیند

تغییر ایجاد شده

چگونگی تأثیرگذاری در ایجاد سرطان

نمونه

1

متیله‌شدن DNA

DNMTها

تغییر در بیان، جهش‌

تغییر در بیان نرمال ژن‌ها، جلوگیری از بیان ژن‌ها

Glioma، breast، lung، AML، CML

2

تغییر شکل کروماتین

HDACها، HMTها، HDMها و  HATها، تغییر بر روی هیستون‌ها

تغییر در بیان، جهش‌ها و جابه‌جایی در ژن‌ها

تغییر در بیان نرمال

Kidney, epithelioid sarcomas & small cell hepatoblastoma

3

RNAهای تنظیمی

miRNAها

تغییر در بیان، جهش، تداخل در مسیرهای سلول

تغییر در بیان نرمال، جلوگیری از بیان ژن‌ها

سرطان سینه، مغز و معده

داروهای اپی‌ژنتیکی زیادی در حال انجام تست‌های بالینی هستند. هم‌چنین داروهایی مانند مهارکننده‌های HDAC و DNMTIs توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده‌ی آمریکا (FDA) و آژانس دارویی اروپا تایید شده‌است. اخیراً درمان‌هایی برپایه‌ی miRNAها نیز به تایید رسیده‌است. در آینده‌ای نه چندان دور، اصلاحات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی می‌تواند از بروز سرطان در سلول‌های بینادی جلوگیری کند. CRISPER/Cas9 پربازده‌ترین فناوری در ویرایش‌های اپی‌ژنتیکی بوده‌است که در ادامه به بررسی بیشتر آن می‌پردازیم.

در شکل ذیل مکانیسم‌های تأثیرگذاری سه دسته‌ی داروهای سرطان بر پایه‌ی اپی‌ژنتیک نشان داده شده‌است:

درمان های اپی ژنتیکی برای سرطان
درمان های اپی ژنتیکی برای سرطان

در درمان‌های اپی‌ژنتیکی، تغییر در بیان ژن‌ها بدون تغییر در توالی نوکلئوتیدی انجام می‌شود. با شناسایی فرآیندهای اپی‌ژنتیکی دخیل در ایجاد سرطان، دارو‌ها و درمان‌های جدیدی ایجاد شده‌است که در آن‌ها تغییرات ایجاد شده در الگوی متیله‌شدن DNA یا استیله‌شدن هیستون‌ها بازگردانده می‌شود یا این‌که مقدار نوعی خاص از miRNA ها تنظیم می‌شود. مصرف داروهای برپایه‌ی اپی‌ژنتیک در کنار داروهای متدوال می‌تواند مؤثرتر باشد.

برخی از داروهای اپی‌ژنتیکی با فعال کردن دوباره‌ی ژن‌های مهارکننده‌ی تومور (tumor suppressor geneها) باعث بازگشت سلول سرطانی به شرایط عادی آن می‌شوند. استیله‌شدن هیستون در فرآیند تشکیل تومور مدت‌هاست که مورد مطالعه قرار گرفته‌است، اما تاثیرگذاری miRNA ها در ایجاد سرطان سابقه‌ی کم‌تری دارد. علاوه بر استفاه از miRNAها در درمان سرطان، بررسی پروفایل miRNA در سلول سرطانی می‌تواند اطلاعات مفیدی درباره‌ی نوع سرطان، ‌میزان پیشرفت آن و پاسخ آن به درمان‌های مختلف در اختیار ما قرار دهد.

 دسته‌بندی داروهای اپی‌ژنتیکی

 مهارکننده‌های آنزیم DNA متیل ترنسفراز (DNMTI)

متیله‌شدن DNA توسط آنزیم‌های DNA متیل ترنسفراز انجام می‌شود. این آنزیم در پستانداران به سه دسته‌ی DNMT1،DNMT3 و TRDMT1 تقسیم می‌شود. مهارکننده‌های این آنزیم (DNMTIها) خود شامل سه دسته‌ی DNMTI های نوکلئوتیدی، DNMTIهای غیر نوکلئوتیدی و مهارکننده‌های الیگونوکلئوتیدی می‌‌باشد.

الف) DNMTI های نوکلئوتیدی: آنالوگ‌های نوکلئوتیدی مانند 5-azacytidine و Zebularine در داخل DNA قرار می‌گیرند. 5-azacytidine مشابه سیتوزین است و در فرآیند همانندسازی مشکلی ایجاد نمی‌کند و هم‌چنین به جای سیتوزین به عنوان سوبسترای آنزیم DNMT قرار می‌گیرد و آغازگر متیله‌شدن DNA می‌شود. Zebularine نیز می‌تواند به عنوان آنالوگ سیتوزین مورد استفاده قرار بگیرد که در مقایسه با 5-azacytidine پایدارتر بوده و هم‌چنین سمیت کم‌تری دارد.

ب) DNMTI های غیر نوکلئوتیدی: این مهارکننده‌ها به طور مستقیم آنزیم DNMT را متوقف و از فعالیت آن جلوگیری می‌کنند. هم‌چنین به علت آن که وارد ژنوم نمی‌شوند، سمیت آن‌ها به سلول‌های دختری به ارث نمی‌رسد و بنابراین سمیت کم‌تری دارند. از این دسته‌ی مهارکننده‌ها می‌توان موارد epigallocatechin-3- gallate EGCG، RG108 و procaine را نام برد که در حال حاضر کارآزمایی‌های بالینی و پیش‌بالینی روی آن‌ها در حال انجام است. به علت استفاده‌ی کم‌تر از آنالوگ‌های نوکلئوتیدی، توجه ویژه‌ای بر روی داروهای غیر نوکلئوتیدی وجود دارد.

ج) مهارکننده‌های الیگونوکلئوتیدی: در دسته‌ی سوم می‌توان مواردی مانند hairpin loop ها و الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس هم‌چون MG98 را نام برد.

در جدول ذیل لیستی از داروهای بر پایه‌ی DNMTI آمده‌است.

 

مهارکننده‌ی DNMT

نوع DNMTI

فاز دارو در سرطان‌های مختلف

1

5-azacitidine

آنالوگ نوکلئوزید

وارد بازار شده: Acute myeloid leukemia،Chronic myelomonocytic leukemia و Myelodysplastic syndromes

کارآزمایی بالینی فازII: سرطان سینه، Leukemia، سرطان Nasopharyngeal و سرطان ریه‌ی غیر سلول کوچک

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان کلورکتال، Diffuse large B-cell lymphoma، سرطان کلیه و تومور‌های جامد

2

5-aza-2-deoxycytidine

آنالوگ نوکلئوزید

وارد بازار شده: Acute myeloid leukemia، Chronic myeloid leukemia و Myelodysplastic syndromes

کار‌آمایی بالینی فاز I/II: سرطان تخم‌دان

3

5-aza-fluoro-2- deoxycytidine

آنالوگ نوکلئوزید

سرطان سینه و سایر تومور‌های جامد پیشرفته

4

4-deoxyuridine

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش بالینی: سرطان کلورکتال

5

RG108

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش‌بالینی

6

EGCG

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش‌بالینی

7

Psammaplin

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش‌بالینی

8

NVP-LAQ824، LAQ824

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش‌بالینی

9

MG98

الیگونوکلئوتید آنتی‌سنس

کارآزمایی بالینی فاز I, II: تومورهای جامد

10

Hydralazine

آنالوگ نوکلئوزید

کارآزمایی بالینی فاز I: تومورهای جامد

11

Procainamide

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش‌بالینی

12

Procaine

آنالوگ نوکلئوزید

مطالعات پیش‌بالینی

13

S110

گوناگون

مطالعات پیش‌بالینی فاز 3: Acute myeloid leukemia،
Chronic myelomonocytic leukemia و Myelodysplastic syndromes

کارآزمایی بالینی فاز II:تومور استرومال دستگاه گوارش،Hepatocellular carcinoma، اختلالات Myeloproliferative، Phaeochromocytoma،
Renal cell carcinoma، سرطان تخم‌دان، تومورهای جامد و سرطان دستگاه ادراری

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان مثانه، سرطان کلیه و سرطان کلورکتال

کارآزمایی بالینی فاز 1:  Cholangiocarcinoma، Germ cell and embryonal neoplasms، Malignant melanoma، سرطان ریه‌ی غیر سلول کوچک، سرطان پانکراس و سرطان ریه‌ی سلول کوچک

14

مشتقات 4-Aminobenzoic acid derivatives

 

مطالعات پیش‌بالینی

 مهارکننده‌های آنزیم هیستون داستیلاز (HDACI)

آنزیم‌های اصلی دخیل در تغییر کروماتین، شامل Histone acetylaseها، histone deacetylaseها، histonelysine methyltransferaseها و histone demethylaseها می‌باشند.

تغییرات بر روی آنزیم HDAC مهم‌ترین عاملی است که در طراحی داروهای ضد سرطان مورد استفاده قرار می‌گیرد که از جمله می‌تواند به وسیله‌ی HDACI ها، که مهارکننده‌های این آنزیم‌ها هستند انجام شود. HDACI ها به ۶ دسته مختلف دارند که اسیدهای چرب زنجیره کوتاه، hydroxamate ها، تترا پپتیدهای حلقوی، بنزآمیدها، کتون‌های الکترون‌دوست و miscellaneousها انواع آن‌ها هستند. بر روی تعداد زیادی از HDACI ها مطالعات بالینی در حال انجام است. Vorinostatis اولین داروی HDACI است که برای advanced cutaneous T cell lymphoma تایید شده‌است. SAHA و Romidepsin نیز داروهای دیگری است که توسط FDA به تأیید رسیده‌است و برای انواع سرطان‌های بدخیم کاربرد دارد. HDACI پتانسیل بالایی برای مصرف در کنار سایر روش‌های درمانی دارد. جدولی که در ادامه قرار دارد،‌ داروهای HDACI را که برای سرطان‌های مختلف کاربرد دارد ارائه کرده‌است.

ردیف

مهارکننده‌ی HDAC

نوع HDACI

فاز دارو در سرطان‌های مختلف

1

(N-acetyldinaline, [4-(acetylamino)-N-(2-aminophenyl) benzamide

بنزآمید

مطالعات پیش‌بالینی

2

FR901228, depsipeptide, romidepsin

سیکلیک تترا پپتید

وارد بازار شده: Cutaneous T-cell lymphoma و
Peripheral T-cell lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان سینه، Multiple myeloma،
T-cell lymphoma و T-cell leukemia

کارآزمایی بالینی فاز1:  Hematological malignancies

3

ITF2357

Hydroxamates

مطالعات پیش‌بالینی

4

LBH589

Hydroxamates

وارد بازار شده: Multiple myeloma

کارآزمایی بالینی فاز 2/3: Chronic myeloid leukemia

کارآزمایی بالینی فاز 2: Acute myeloid leukemia،
Chronic lymphocytic leukemia،

Chronic myelomonocytic leukemia، سرطان روده‌ی بزرگ،
Graft-versus-host disease، Lymphoma،

Myelodysplastic syndromes، Myelofibrosis، تومورهای Neuroendocrine، NonHodgkin’s lymphoma،
Precursor cell lymphoblastic leukemia–lymphoma،
Renal cell carcinoma، سرطان تیروئید و
Waldenstrom’s macroglobulinaemia

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان سینه و Malignant melanoma

کارآزمایی بالینی فاز I: سرطان دستگاه عصبی مرکزی،  متاستاز مغزی، سرطان  سر و گردن، تومورهای جامد، تومور استرومال دستگاه گوارش، Mantle-cell lymphoma و سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

مطالعات پیش‌بالینی: سرطان ریه‌ی سلول کوچک

5

MGCD-0103

بنزآمید

کارآزمایی بالینی فاز II: سرطان مثانه، Diffuse large B-cell lymphoma، Follicular lymphoma، Myelodysplastic syndromes و
سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

کارآزمایی بالینی فاز I/II: تومورهای جامد

6

MS-275

Miscellaneous

کارآزمایی بالینی فاز III: سرطان سینه

کارآزمایی بالینی فاز 2: Cholangiocarcinoma، سرطان روده‌ی بزرگ، سرطان Endometrial، Follicular lymphoma، Hodgkin’s disease، Leukemia، Malignant melanoma، تومورهای Neuroendocrine، سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک، سرطان پانکراس و Uveal melanoma

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان تخم‌دان، سرطان fallopian tube، سرطان Peritoneal و Renal cell carcinoma

7

PCI-24781

Hydroxamates

کارآزمایی بالینی فاز 2: chronic lymphocytic leukemia، Follicular lymphoma، Lymphoma و Mantle-cell lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز I/II: sarcoma

8

Phenyl butyrate

آروماتیک

مطالعات پیش‌بالینی

9

PXD101

Hydroxamates

وارد بازار شده: peripheral T-cell lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز 2: B-cell lymphoma و Glioblastoma

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

کارآزمایی بالینی فاز 1: Acute myeloid leukemia; Lymphoma، Myelodysplastic syndromes، سرطان سرطان ریه‌ی سلول کوچک و
Solid tumors preclinical hepatocellular carcinoma

10

VPA, 2-propylpentanoic acid

اسیدهای جرب زنحیره کوتاه

کارآزمایی بالینی فاز II: diffuse large B-cell lymphoma

11

Isothiocyanates

Miscellaneous

مطالعات پیش‌بالینی

12

2E)-N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxye- thyl)[2-(1Hindol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2- propenamide)

 

مطالعات پیش‌بالینی

13

Sub eroylanilidehydroxamic acid

Hydroxamates

وارد بازار شده: cutaneous T-cell lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز 2: acute myeloid leukemia، B-cell lymphoma، سرطان سینه، Glioma، عفونت‌های HIV-1 ، Myelodysplastic syndromes و NonHodgkin’s lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز I/II: تومورهای جامد، leukemia و Lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز 1: Glioblastoma و Gliosarcoma

14

Butyrate

اسیدهای جرب زنحیره کوتاه

 

15

Trichostatin A 

Hydroxamates

 

16

Oxamflatin

Hydroxamates

مطالعات پیش‌بالینی

17

Apicidin

سیکلیک تترا پپتید

مطالعات پیش‌بالینی

18

Trapoxin A

سیکلیک تترا پپتید

مطالعات پیش‌بالینی

19

Tasidotin

سیکلیک تترا پپتید

Malignant melanoma و تومورهای جامد

20

CHAP

سیکلیک تترا پپتید

مطالعات پیش‌بالینی

21

Trifluoromethylketons

Electroplilicketons

مطالعات پیش‌بالینی

22

α-ketoamides

Electroplilicketons

مطالعات پیش‌بالینی

23

Depudecin

Miscellaneous

مطالعات پیش‌بالینی

24

Isothiocyanates

Miscellaneous

مطالعات پیش‌بالینی

25

4SC-201

Hydroxamates

کارآزمایی بالینی فاز II: سرطان صفرا، Hepatocellular carcinoma،
Hodgkin’s disease، Mycosis fungoides، سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک، سرطان پانکراس و Sezary syndrome

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان روده‌ی بزرگ

کارآزمایی بالینی فاز 1: cutaneous T-cell lymphoma

مطالعات پیش‌بالینی: Preclinical diffuse large B-cell lymphoma

26

SK-7041

Hydroaxamic

مطالعات پیش‌بالینی

27

SK-7068

Hydroaxamic

مطالعات پیش‌بالینی

28

Tubacin

Miscellaneous

مطالعات پیش‌بالینی

29

SB-379872A

Miscellaneous

مطالعات پیش‌بالینی

30

PCI-34051

Miscellaneous

مطالعات پیش‌بالینی

31

Voriniostat 

Hydroxamates

وارد بازار شده: cutaneous T-cell lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز 2: acute myeloid leukemia، B-cell lymphoma، سرطان سینه، Glioma، عفونت‌هایHIV-1، Myelodysplastic syndromes و NonHodgkin’s lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز 1/2: leukemia، Lymphoma و تومورهای جامد

کارآزمایی بالینی فاز I: Glioblastoma و Gliosarcoma

32

Trifluoromethylketone

کتون‌های الکترون دوست

مطالعات پیش‌بالینی

33

Depsipeptide

 

وارد بازار شده: cutaneous T-cell lymphoma و
 Peripheral T-cell lymphoma

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان سینه، Multiple myeloma،
T-cell lymphoma و T-cell leukemia

کارآزمایی بالینی فاز 1: Hematological malignancies

34

SK-7041

 

مطالعات پیش‌بالینی

35

SK-7068

 

مطالعات پیش‌بالینی

36

Nicotinamide

 

کارآزمایی بالینی فاز II/III: سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

37

Splitomicin

 

مطالعات پیش‌بالینی

هم‌چنین جدولی که در ادامه می‌آید داروهای اپی‌ژنتیکی را که از طریق سایر مکانیسم‌ها باعث مهار HDAC می‌شوند، نشان می‌دهد.

 

دارو

ژن مورد هدف

مکانیسم عمل‌کرد

فاز دارو در سرطان‌های مختلف

1

PCPA

 

 

 

2

PG-11144

Lysine specific demethylase 1 inhibitors

باعث افزایش معنادار در بیان ژن‌های H3K4me1 و H3K4me2 و ژن‌های تغییریافته می‌شود.

مطالعات پیش‌بالینی

3

DZNep

هیستون‌ها

متیله‌شدن هیستون‌ها،

polycomb group proteins

مطالعات پیش‌بالینی

4

PG-11150

 

 

مطالعات پیش‌بالینی

5

Nicotinamide

SIRT1-7

تنظیم‌کننده Cytokine، تحریک‌کننده‌ی پروتئین‌های متصل‌شونده به DNA، تنظیم‌کننده‌های لوکوسیت‌ها، تحریک‌کننده‌ی عوامل رونویسی

کارآزمایی بالینی فاز II/III: سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

6

Tenovin-1

Tenovin-6

SIRT1, 2

جلوگیری از دی‌استیله‌شدن پروتئین‌ها

مطالعات پیش‌بالینی

7

Sirtinol

SIRT1,2 (inhibitor)

جلوگیری از تکثیر و القای آپوپتوز

مطالعات پیش‌بالینی

8

Splitomycin

SIRT1, 2

مهارکننده‌ی Sirtuin

مطالعات پیش‌بالینی: سرطان سینه

9

Cambinol

SIRT1, 2

فعالیت داستیلازی وابسته به NAD بر روی ژن‌های SIRT1 و SIRT2

مطالعات پیش‌بالینی

10

STR1720

SIRT1

فعال‌کننده‌ی SIRT1

فاز آزمایشگاهی: سرطان سینه

11

EX-527

SIRT1

مهارکننده‌ی پروتئین SIRT1

فاز آزمایشگاهی: سرطان تخم‌دان و Lymphoma

12

NF657

SIRT1

 

مطالعات پیش‌بالینی

13

AGK2

SIRT2 inhibitor

جلوگیری از تکثیر

فاز آزمایشگاهی: glioblastoma multiforme

14

Suramin

 

مهارکننده‌ی پروتئین‌ها و پپتیدهای دخیل در signaling داخل سلولی

کارآزمایی بالینی فاز II: سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

کارآزمایی بالینی فاز I/II: اختلالات فراگیر رشد کودکان

15

BIX-02194

HTM

مهارکننده‌ی

Histone-lysine methyltransferase (HMTase)

مطالعات پیش‌بالینی

16

Chaetocin

HIF-1α HMT

مهارکننده‌ی Suv39H1 methyltransferase

مطالعات پیش‌بالینی

17

Polyamine analogs

LSD1

 

مطالعات پیش‌بالینی

18

EPZ004777

DOT1L

مهارکننده‌ی متیله‌شدن H3K79 و جلوگیری از رونویسی از ژن‌ها

 

19

GSK525762

MYC

مهارکننده‌ی Bromodomain

کارآزمایی بالینی فاز I/II: AML، NHL و MM

20

Guadecitabine

DNA methyltransferase

مهارکننده‌ی

DNA cytosine 5 methyltransferase 1

کارآزمایی بالینی فاز 3: Acute myeloid leukemia، Chronic myelomonocytic leukemia و Myelodysplastic Syndromes

کارآزمایی بالینی فاز II: سرطان تخم‌دان، تومورهای جامد،تومور استرومال دستگاه گوارش، Hepatocellular carcinoma، Myeloproliferative disorders، Phaeochromocytoma، Renal cell carcinoma و Urogenital cancer

کارآزمایی بالینی فاز I/II: سرطان مثانه، سرطان روده‌ی بزرگ،‌ سرطان کلیه

کارآزمایی بالینی فاز 1: Cholangiocarcinoma، Malignant melanoma، سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک، سرطان پانکراس و سرطان ریه‌ی سلول کوچک

21

SignalRx

 

مهارکننده‌ی DNA cytosine 5 methyltransferase و مهارکننده‌ی

Histone deacetylase

مطالعات پیش‌بالینی

درمان‌های بر پایه‌ی RNAهای تنظیمی

همان طور که می‌دانید، Noncoding RNA ها (ncRNAs) انواعی از RNAها هستند که نقش ساختاری دارند و بعد از رونویسی ترجمه نمی‌شوند. ncRNA های دخیل در فرآیندهای اپی‌ژنتیکی، بر اساس طول به دو دسته تقسیم می‌شوند:
1) short ncRNA ها (<30 نوکلئوتید) و 2) long ncRNA ها ( >200 نوکلئوتید)

مهم‌ترین دسته‌ی short ncRNAها MicroRNA ها (miRNAs) هستند. این مولکول‌ها توانایی تغییر در بیان و عمل‌کرد ژن‌ها را دارند. هم‌چنین تأثیر آن‌ها در سرطان‌ها اثبات شده‌است. miRهای درمانی، oncomiR مورد هدف خود را بلاک می‌کنند و از ایجاد و رشد سرطان جلوگیری می‌کنند. تداخل RNA) RNAi) می‌تواند از طریق miRها باشد که توسط خود سلول بیان می‌شوند یا از طریق small interfering RNAها (siRNA) که منشأ خارج سلولی دارد و در هر دوصورت از بیان mRNA مکمل جلوگیری می‌شود. miRNAها در انتهای ‘5 رشته‌ی خود توالی‌ای دارند که با توالی ناحیه‌ی 3′UTR در mRNA به صورت موضعی مکمل است و به آن متصل می‌شود و از این طریق باعث تجزیه شدن mRNA هدف می‌شود.

به طور کلی miRNAهای دخیل در سرطان،‌ به دو دسته تقسیم می‌شوند: 1) Tumor-suppressing miRها (miRNAهای مهارکننده‌ی تومور) که سرطان را مهار می‌کنند و برای ایجاد سرطان مقدار آن‌ها در سلول‌ها باید کاهش یابند. 2) oncomiRها (miRNAهای ایجادکننده‌ی سرطان) که باعث ایجاد سرطان می‌شوند و برای ایجاد سرطان مقدار آن‌ها در سلول باید افزایش یابد.

 در هنگام تومورزایی، Tumor-suppressing miRها (miRNAهای مهارکننده‌ی تومور) با مکانیسم‌های اپی‌ژنتیکی مهار می‌شوند که تأثیر این پدیده در ایجاد سرطان اثبات شده‌است. برای مثال می‌توان به این مورد اشاره کرد که بررسی‌ها نشان می‌دهد که در انواع مختلفی از سرطان‌ها، مقدار miR-127 در سلول‌ها کاهش می‌یابد در حالی که بعد از درمان مقدار بیان آن‌ها افزایش نشان می‌دهد. بنابراین افزایش miR-127 به عنوان درمانی برای سرطان می‌تواند در نظر گرفته شود.

هم‌چنین مهار oncomiR-21 در سلول‌های توموری، تومور را نسبت به شیمی‌درمانی حساس می‌کند، به همین خاطر در افرادی که شیمی‌درمانی بر روی آن‌ها تأثیری ندارد، می‌تواند مورد هدف قرار گیرد.

به طور کلی مصرف داروهای بر پایه‌ی RNA در کنار شیمی‌درمانی  نتایج درمانی بهتری را می‌تواند به همراه داشته‌باشد. در جدول ذیل داروهای برپایه RNAهای تنظیمی آمده‌است.

 

دارو

ژن مورد هدف

مکانیسم عمل‌کرد

فاز دارو در سرطان‌های مختلف

1

ALN-VSP

VEGF و KSP

مهارکننده‌ی رگ‌زایی، مهارکننده‌ی پروتئین KIF11، RNAi، مهارکننده‌ی
Vascular endothelial growth factor A

تومورهای جامد پیشرفته در کبد

2

CALAA-01

RM2

مهارکننده‌ی Ribonucleotide reductase

کارآزمایی بالینی فازI: تومورهای جامد

3

Atu-027

PKN3

مهارکننده‌ی پروتئین کیناز N3

کارآزمایی بالینی فاز II: سرطان پانکراس

مطالعات پیش‌بالینی: سرطان‌های سر و گردن

4

SPC2996

Bcl-2

مهارکننده‌‌ی Proto-oncogene protein c-bcl-2

تومورهای جامد، ’s lymphoma، Chronic lymphocytic leukemia و Non-Hodgkin’s. lymphoma

5

Bevasiranib

VEGF

مهارکننده‌ی

Vascular endothelial growth factor A

سرطان روده‌ی بزرگ

6

MRX34

MRX-01

MiR-34 mimic

تنظیم‌کننده‌ی ژن‌های مهارکننده‌‌ی سرطان

انواع سرطان (جامد): Haematological malignancies، سرطان کبد، تومورهای جامد، سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

7

Miravirsen

MiR-122

Lock nucleic acid (LNA)-based oligonucleotide

فاز آزمایشگاهی

8

MRG-106

AntiMiR-155

 

کارآزمایی بالینی فاز1: Adult T-cell leukemia–lymphoma ،
Chronic lymphocytic leukemia، Cutaneous T-cell lymphoma و Diffuse large B-cell lymphoma

9

MesomiR-1

EGFR/ MiR- 16 mimic

هدف قرار دادنEpidermal growth factor receptor

کارآزمایی بالینی فاز1: Malignant pleural mesothelioma و
سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک

10

SP600125

AP-1

مهارکننده‌ی
JNK mitogen-activated protein kinase,

Mitogen-activated protein kinase 8

Mitogen-activated protein kinase 9

فاز آزمایشگاهی: تومورهای سینه

داروهای اپی‌ژنتیکی و سلول‌های بنیادی سرطانی (CSC)

سلول‌های بنیادی سرطانی (CSC) مادر بسیاری از تومورها شناخته می‌شوند. علت عدم پاسخ‌گویی روش‌های متعارف درمانی در بسیاری از موارد CSC ها می‌باشند. در CSC ها مکانیسم‌های مولکولی متعددی وجود دارد که باعث بنیادی بودن آن‌ها و مقاومت نسبت به شیمی‌درمانی می‌شود که برخی از آن‌ها برپایه‌ی اپی‌ژنتیک می‌باشد. مشاهدات نشان می‌دهد که دلیل دشواری پاسخ به درمان در بسیاری از سرطان‌ها، تغییر در بیان برخی miRNA ها است که عامل فنوتیپ CSC، عامل (EMT(Epithelial–mesenchymal transition و عامل مقاومت به شیمی‌درمانی هستند. این مشاهدات می‌تواند منجر به ایجاد درمان‌های جدید از طریق از بین بردن مقاومت این سلول‌ها به شیمی‌درمانی شود. بنابراین هدف قرار دادن ویژگی‌های مربوط به CSCها از طریق تغییرات اپی ژنتیکی بر روی آن‌ها می‌تواند این زیرجمعیت تومورها را نسبت به شیمی‌درمانی حساس کند و باعث درمان سرطان شود. جدول ذیل داروهای اصلی در این حوزه را معرفی می‌کند.

 

دارو

کارآزمایی‌های پیش‌بالینی

پروتئین

سرطان یا فاز درمان در سرطان‌های مختلف

1

Tazemetostat

DNZep  و GSK126

EZH2

Glioblastoma، سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک، سرطان تخم‌دان، سرطان سینه، سرطان کبد

2

PTC596 (NCT02404480)

PTC-209

BMI1

کارآزمایی بالینی فاز2 : Glioblastoma، acute myeloid leukemia و colon cancer solid tumors

کارآزمایی بالینی فاز 1: adenocarcinoma، Fallopian tube cancer، سرطان تخم‌دان، Peritoneal cancer

3

EPZ-5676 NCT02141828 NCT01684150

EPZ004777 SGC0946

DOT1L

MLL-driven leukemia

4

GSK2879552, NCT02177812, NCT02034123

Tranylcypromine analogs

KDM1A/LSD1

سرطان ریه‌ی سلول کوچک و Acute myeloid leukemia

5

GSK3326595 (NCT02783300)

PJ-68

PRMT5

Chronic myeloid leukemia، acute myeloid leukemia، glioblastoma و ‌ lymphoma

6

GSK525762

GSK1210151A (I- BET151) و JQ1

BRD4

MLL-driven leukemia، سرطان سینه، سرطان پرستات، medulloblastoma و lung adenocarcinoma KDM5B/ARID1B melanoma evidence

7

 

GSKJ4

KDM6A/B

Glioblastoma

8

Gemcitabine

2′deoxy-2′2′-difluorocytidine monohydrochloride, GEMZAR

DNA demethylation

کارآزمایی بالینی فاز I: تومورهای جامد، lymphoma

9

5 Fluorouracil

 

5 Fluorouracil biosyn

کارآزمایی بالینی فاز I/II: تومورهای جامد

اپی‌ژنتیک درمانی سرطان از طریق CRISPR/dCAS9

سیستم [CRISPR/Cas9 [(clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats)-CRISPR-associated protein 9 اخیراً به عنوان ابزاری برای ویرایش جهش‌های ژنتیکی مطرح شده‌است. همان‌طور که گفته‌شد، برخی عوامل اپی‌ژنتیکی مانند HPTM (تغییرات پساترجمه‌ای بر روی هیستون‌ها)، متیله‌شدن DNA و ncRNAها می توانند منجر به ایجاد سرطان شوند. این تغییرات اپی‌ژنتیکی می‌توانند از طریق سیستم درمانی جدید CRISPR/dCas9 مورد هدف قرار بگیرند. dCas9 (dead Cas9) توانایی اتصال به توالی خاصی از DNA را دارد با این تفاوت که دیگر خاصیت اندونوکلئازی و بریدن DNA را ندارد. با اتصال dCas9 به یک دامین فعال مانند عوامل رونویسی فعال‌کننده،‌ ممانعت‌کننده (repressors) یا تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیکی می‌تواند منجر به تغییر در ترنسکریپتوم و اپی‌ژنوم سلول شود. اصلاحات اپی‌ژنتیکی برپایه‌ی CRISPR ابزار قدرتمندی برای تغییرات اپی‌زنتیکی خواهندبود. به طور مثال متیله‌شدن DNA در جزایر CpG یا جداسازی گروه‌های متیل از DNA، تغییراتی است که به کمک CRISPR/dCas9 قابل انجام است.

چالش‌های کشف داروهای اپی‌ژنتیکی

در سال‌های اخیر FDA تعدادی از داروهای اپی‌ژنتیکی را تأیید کرده‌است، هم‌چنین پیشرفت‌های زیادی در حوزه‌های مربوط به این حوزه رخ داده‌است که برای مثال موارد زیر را می‌توان نام برد.
1) امکان الگویابی متیله‌شدن DNA از طریق bisulphite sequencing
2) روش‌های برپایه‌ی next-generation sequencing
3) امکان مطالعه‌ی پروفایل داده‌های RNA
4) امکان بررسی برهم‌کنش بین DNA و پروتئین از طریق تکنیک chromatin immunoprecipitation

این موارد در کشف داروهای اپی‌ژنیتکی بسیار مؤثر خواهند بود اما با این وجود هم‌چنان چالش‌هایی بر سر راه است:
1) برای ورود این داروها به بازار، تأثیرگذاری آن‌ها باید به طور قطعی مشخص شود، در غیر این صورت در فاز بالینی باقی خواهندماند. به طور مثال باید مشخص باشد که کدام ژن driver است و کدام ژن تحریک می‌شود.
2) تغییرات اپی‌ژنتیکی در شرایط مختلف و هم‌چنین درمان مؤثر در فازهای بالینی مختلف  ممکن است متفاوت باشد.
3) بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی بسیار زمان‌بر و هزینه‌بر هستند.

هم‌چنان با وجود چالش‌ها، درمان‌های اپی‌ژنتیکی جز درمان‌های بسیار امیدبخش هستند. البته چون تغییرات اپی‌ژنتیکی در افراد و سرطان‌های مختلف متفاوت است، می‌تواند به عنوان یکی از شیوه‌های پزشکی شخصی سرطان به طور گسترده‌تر مورد استفاده قرار بگیرد. در آینده‌ای نزدیک داروهای بر پایه‌ی اپی‌ژنتیک بسیار گسترده‌تر مورد استفاده قرار خواهند گرفت.

منبع
The Pharmacogenomics Journal
برچسب‌ها
نمایش بیشتر

نوشته‌های مشابه

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن
بستن