بیوتکنولوژی داروییپروتئومیکسعلوم اعصاب

درمان هانتینگتون با مکانیسم ترمیم DNA

در حال حاضر هیچ درمان قابل دسترسی برای تغییر روند بیماری هانتینگتون (HD) وجود ندارد. هانتینگتون یک بیماری تحلیل برنده عصبی است که پیامدهای آن  عدم کنترل حرکات، مشکلات روحی و از دست دادن شناخت است. علت هانتینگتون ایجاد جهش‌هایی در ژن HTT است که پروتئین هانتینگتین را کدگذاری می‌کند. ۱۷ آمینواسید(N17) ابتدایی این پروتئین معمولاً روی دو سرین خود فسفریله است، این وضعیت هیپوفسفریله در هانتینگتون به عنوان عامل پیشرفت بیماری در مدل‌های موش، مهم تلقی می‌شود.


در مطالعه حاضر، محققان به دنبال شناسایی ترکیباتی هستند که بتوانند فسفوریلاسیون N17 را بازیابی کنند. از جمله ترکیباتی که از این دست کشف شده‌اند می‌توان –N6فورفوریل آدنین(N6FFA) و کینتین را نام برد. بر طبق آزمایشات، N6FFA، فسفریلاسیون N17 را در سلول‌هایی که بیان‌کننده هانتینگتین جهش‌یافته هستند، افزایش داده است. هم‌چنین ورود هانتینگتین‌های جهش یافته به قشر را کاهش و فنوتیپ‌ها را در مدل موش مبتلا به هانتینگتون تصحیح کرد.

با استفاده از دوزهای مختلف این مولکول در مدل‌های موش مبتلا به HD، علائم بیماری معکوس شده و سطوح پروتئین هانتینگتین جهش یافته به سمت مقادیر طبیعی شیفت پیدا کردند. محققان مکانیسمی را پیشنهاد می‌کنند که از N6FFA برای احیای فسفریلاسیون استفاده می‌کند. بر طبق گفته آن‌ها، N6FFA به‌طور وسیعی به عنوان یک آنتی اکسیدان دسته‌بندی شده است. با این حال، این ماده فسفوریلاسیون هانتینگتین را افزایش می‌دهد، درحالی‌که آنتی اکسیدان‌ها فسفریلاسیون را کاهش می‌دهند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که N6FFA در پاکسازی رادیکال‌های آزاد مؤثر نیست اما در عوض سایر مکانیسم‌های دفاع آنتی اکسیدانی را فعال می‌کند. نتایج این مطالعه از یک مکانیسم جایگزین حمایت می‌کند که بر مبنای آن هانتینگتین مستقیماً توسط N6FFA اصلاح می‌شود.

آن‌ها هم‌چنین نشان دادند که افزایش فسفوریلاسیون N17 به محض درمان N6FFA از طریق تبدیل آن به KTP و با کمک آزادسازی نوکلئوتید صورت می‌گیرد. مدل پیشنهادی محققان این است که N6FFA یک سوبسترای تری فسفات فراهم می‌کند که در شرایطی با ATP پایین که DNA آسیب دیده است، برای فسفوریلاسیون هانتینگتین سیگنال ارسال کرده و اثرات محافظتی را در سیستم های مدل HD فراهم می‌کند.

این فرآیند آزادسازی نوکلئوتید زمانی مهم است که نورون‌ها تحت استرس هستند و سطوح انرژی بسیار کم و یا عاری از آن را دارند همان‌گونه که در بیماری هانتینگتون این شرایط وجود دارد. محققان می‌گویند که N6FFA یک ترکیب سیگنالینگ به دنبال اصلاح آسیب DNA است که در سطوح بسیار پایین ATP روی می‌دهد. چنانچه این مولکول سیگنالینگ را بیش‌ازحد استفاده کنیم، حتی به صورت خوراکی، این سیگنالینگ می‌تواند در مغز موش مبتلا به HD بازسازی شود. آن‌ها توانستند با تثبیت تغییر هانتینگتین از ایجاد هانتینگتین جهش یافته‌ در بیماری جلوگیری کنند.

☑ لینک خبر

برچسب‌ها
نمایش بیشتر

نوشته‌های مشابه

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

+ شصـت هفـت = هفـتاد دو

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن
بستن