✅ مؤسسه InSysBio مسکو همچنان در حال ادامه تحقیقی در مورد سازوکار‌های مبتنی بر بیماری آلزایمر با استفاده از روش مدل سازی کمی سیستم‌های فارماکولوژی (QSP) است. بخش مدل QSP توصیف کننده پروتئین tau و تنها یکی از بیش از ده مقاله این مؤسسه در حوزه آلزایمر طی هفت سال گذشته است.? هنوز درک روشنی از ماهیت نیرو محرکه پیشرفت بیماری آلزایمر وجود ندارد. با این حال، فرضیه اصلی پاتولوژی بر پایه پلاک‌های آمیلوئیدی بتا یا تجمع پروتئین tau استوار است.
? پروتئین tau با نام دیگر MAPT که اسکلت سلولی را در سلول‌های طبیعی پایدار می‌کند، فاقد عملکرد صحیح در نورون‌های بیماران مبتلا به آلزایمر است. بدین صورت که این پروتئین در اثر هایپر فسفریلاسیون به شکل کلاف‌های نوروفیبریلی درون نورون‌ها تجمع می‌یابد. در حالت نرمال، تنها برخی از جایگاه‌های متعدد فسفریلاسیون tau فسفریله می‌شود. از این رو، داروها با هدف درمان tauopathy می‌تواند حالت فسفریله شده این پروتئین را هدف قرار دهند.
? فرم‌های فسفریلاسیون مختلفی به طور نامساوی در آسیب‌‌شناسی (پاتولوژی) شرکت دارند. بنابراین فهم مشارکت نسبی هر کیناز و فسفریلاز به منظور فسفریلاسیون جایگاه‌های مجزا در توالی پروتئین در جهت جستجوی اهداف دارویی اصلی دارای اهمیت است و به عنوان هدف پژوهش اتخاذ گردیده است.
? در این مطالعه ۴ آنزیم کیناز با نام‌های GSK3 β، PKA، CDK5 و p38 γ و فسفاتاز PP2A از میان تعداد زیادی از آنزیم‌های فسفریله و دفسفریله کننده پروتئین tau انتخاب شدند. همچنین ۱۰ جایگاه فسفریلاسیون که تحقیقات بالینی تأکید خاصی روی آن‌ها به عنوان جایگاه‌های بالقوه داشتند، گزینش شدند. علاوه بر این طراحان رزیدوهای کاذبی که جایگاه‌های فسفریلاسیون مجزایی از ۱۰ جایگاه بالا داشتند را گنجاندند. در حالتی که یک پروتئین n جایگاه فسفریلاسیون داشته باشد، ۲n حالت فسفریلاسیون برای آن ممکن و محتمل خواهد بود. به علاوه، توالی فسفریلاسیون پروتئین و فرایند دفسفریلاسیون طبق روشی بسیار پیچیده تنظیم می‌شود. از این رو، در مدل توسعه یافته با هدف غلبه بر این مشکل جایگاه‌های مجزا فسفریلاسیون تا حدی مستقل فرض می‌شوند.
? لذا این پژوهش اولین تلاش برای سنجش میزان حساسیت پروتئین tau به آنزیم‌های کلیدی با استفاده از داده‌های کینتیک حقیقی ، اولین گام در جهت فهم الگوهای فسفریلاسیون دفسفریلاسیون هر رزیدو این پروتئین توسط آنزیم‌های مختلف، پیشنهاد نقش ایفا شده توسط هر کیناز یا فسفاتاز در بیماری آلزایمر و محتمل‌ترین اهداف درمانی آن است.
?ترجمه: مهسا جلیلی منش
☑ لینک خبر
☑لینک مقاله
☑ عضویت در زیست فن پزشکی مولکولی
☑عضویت در کانال زیست فن
