بیوتکنولوژی پزشکیمدلسازی ریاضی

مدل‌سازی تعاملات نامنظم پروتئینی از اصول بیوفیزیکی

پروتئین‌های ذاتاً نامنظم (IDP)، در یک ساختار پایدار تحت شرایط فیزیولوژیکی تکامل نیافته‌اند، بلکه آن‌ها یک انحراف از نمونه سنتی از پروتئین‌های ساختاریافته می‌باشند. پس از شناخت اولیه از عملکردهای بیولوژیکی مهم در سال 1990 میلادی، IDPs به سرعت به عنوان یک فراوانی در ژنوم مشخص شد و همه توجه‌ها را به خود جلب کرد.


تخمین زده شده است که 15 تا 45 درصد از تعاملات پروتئین-پروتئین (PPIs) با IDPs شکل گرفته است. یک مثال شناخته شده پروتئین p53 متوقف کننده تومور است که شامل ناحیه‌های نامنظمی است که با تعداد زیادی از پروتئین‌های شریک خود در تعامل است. با توجه به فراوانی و ویژگی‌های مشخصه از IDPs در شبکه تعامل پروتئینی که شامل مسیر سیگنال‌های حیاتی است، به طور کامل درک مکانیسم‌های مولکولی شبکه PPI مستلزم توجه به نقش تعامل‌ها با IDPs است. مکانیسم اتصال یک IDP به پروتئین هدف ساختاری به عنوان مثال یک PPI نامنظم وابسته به نرخ ثابت اتصال است.؛ زیراPPI نامنظم به طور همزمان اختصاصت و نرخ ثابت تفکیک بالا را داراست که یک ویژگی ایده آل برای مسیرهای سیگنالی به حساب می آید؛ اما برای درک تعاملات پروتئینی ساختاریافته مشکل است.

در مدلی بنام dock-and-coalesce، بخش کوچکی از IDP، که با احتمال داشتن ساختار ثانویه پیش از اتصال، تماس ابتدایی با پروتئین هدف خود را ایجاد می کند و در ادامه ادغام بقیه IDP کانفورماسیون مطلوب را ایجاد می کند. این مکانیسم هر دو ویژگی ترمودینامیکی و جنبشی را افشا می کند. تشکیل یک زنجیره اتصال از بخش‌ها، منجر به تشکیل رابط بزرگ با اسیدهای آمینه کمتر در ساختار پروتئینی است. این اجازه می‌دهد تا IDPs ویژگی اتصال بالا را داشته باشند، همچنین از دست دادن آنتروپی به دلیل اتصالات ایجاد شده برای انعطاف‌پذیری تعاملات را برگشت‌پذیر می نماید. از دیدگاه جنبشی، اتصال ترتیبی از بخش‌های منحصربه‌فرد نرخ ثابت بسیار بالاتری نسبت به یک وضعیت فرضی خواهد داشت که در آن یک IDP پیش سازماندهی شده به طور همزمان تمام اطلاعات تماس با پروتئین دستور داده شده را باعث می‌شود.

یک روش محاسباتی بر اساس مدل dock-and-coalesce در پیش‌بینی اتصال ثابت سرعت از PPIهای نامنظم موفق بوده است. در این کار، به توسعه یک روش محاسباتی جدید به نام IDP-LZerD پرداخته اند، که قادر است برای اولین بار ساختار docked از IDPs بلند را مدل‌سازی کند (15-69 اسیدهای آمینه). IDP-LZerD اصول بیوفیزیکی از مکانیسم dock-and-coalesce از اتصال IDP برای ساختار بلند IDP بکار می‌برد. در فاز “dock” بخش‌های کوچکی از IDP در ترکیب‌های مختلف و به‌صورت سراسری docked برای پروتئین‌های دستور داده شده و مدل می‌شوند. مدل سازی و اتصال بخش‌های کوچک نه تنها سریع تر و آسان تر است بلکه با ساختار بیوفیزیکی از بخش‌های کوچک از توالی اتصال IDPs استوارتر است. در فاز coalesce، بخش‌های docked از مناطق مجاور از IDP در یک ساختار کامل از PPI نامنظم، یافته و ترکیب شده است.

به طور کلی نشان داده شد IDP-LZerD قادر به توضیح عملکرد مدل‌های docking از PPIs شامل IDPهای طولانی است.

ترجمه: عادله حقیقت حسینی

لینک مقاله

 
برچسب‌ها
نمایش بیشتر

نوشته‌های مشابه

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن
بستن