پروتئین‌هایی که به طور معمول به نام BRCA شناخته می شوند(مخفف ژن مستعد سرطان سینه هستند)، نقش مهمی در ترمیم DNA سلولی دارند. اما وقتی که این پروتئین‌ها جهش می‌یابند، موجب تکرار خطاهای ژنتیکی شده و توسعه سرطان را تسهیل می کنند. اگر سیستم ترمیم BRCA در سلول‌های سرطانی غیرفعال شود، سلول‌ها به آسانی مکانیسم‌های ترمیم را پشتیبانی کرده و با راه‌های ترمیمِ جایگزین، سازگار می‌شوند، این مورد یک حالت بقا بوده که توانایی سلول‌ها را در جلوگیری از درمان‌های دارویی هدفمند، تحت پوشش قرار می‌دهد.
در حال حاضر، تحقیقات جدید دانشمندان درمدرسه پزشکی لوئیس کتز نشان می‌دهد که امکان حذف همزمان حداقل دو مکانیسم ترمیم پشتیبان با استفاده از دو درمان هدفمند وجود دارد. این استراتژی به طور موثری تعداد مسیرهای ترمیم ثانویه موجود را کاهش داده و به تضمین ریشه کن شدن سلول‌های سرطانی کمک می کند.
این رویکرد جدید که درطی مقاله‌ای در نشریه Cell Reports منتشر شد، مرگ مصنوعی دوگانه نامیده می‌شود و به همین دلیل است که مرگ سلول سرطانی توسط دو دارو با هدف ردیابی مسیرهای متمایز ترمیم DNA در یک زمان القا می‌شود. توماس اسکورسکی، محقق ارشد، پزشک و استاد حوزه میکروب شناسی و ایمونولوژی و استادیار موسسه تحقیقات سرطان و بیولوژی مولکولی Fels در LKSOM توضیح داد: «سلول‌های سرطانی دارای چندین روش محافظت از خود در برابر مرگ هستند. سلول های تومور که جهش های کمبود BRCA را حمل می‌کنند، اغلب بر ترمیم DNA توسط پروتئینی شناخته شده به نام PARP1 متکی هستند. از نظر بالینی، مهار PARP1 می‌تواند بطور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت را در بیماران مبتلا به سرطان‌های مرتبط با جهش‌های وراثتی BRCA، بهبود دهد.»
اما با گذشت زمان، اثربخشی مهار PARP1 کاهش یافته و سرطان عود می‌کند. به گفته دکتر اسکورسکی: «این اتفاق زمانی رخ می‌دهد که هدف قرار دادن یک مسیر کافی نیست. سلول‌های تومور در نهایت از مهار PARP1 با فعال‌سازی پشتیبان دیگری به مسیر ترمیم موقت BRCA، جلوگیری می‌کنند. پژوهش‌های قبلی به ما نشان داد که مسیرهای وابسته به RAD52 یک مسیر فرار احتمالی هستند، که ما را تا یافتن تاثیر مهار همزمان توسط دو عامل PARP1 و RAD52 هدایت می‌کنند.»
تیم دکتر اسکورسکی ابتدا ایده خود را در یک سری آزمایش در خطوط سلول لوسمی و تومور جامد با کمبود BRCA در شرایط آزمایشگاهی (in vitro)، مورد بررسی قرار دادند. با استفاده از یک مهار کننده RAD52 تجربی، آن‌ها توانستند نشان دهند که انسداد RAD52 منجر به افزایش اثرات مرگبار مصنوعی در سلول‌های درمان شده با اولاپاریب مهارکننده PARP، که دارویی تایید شده توسط اداره غذا و داروی آمریکا است، شد. برای تمام انواع تومور، درمان دوگانه به طور کامل سلول‌های تومور فاقد BRCA را ریشه کن کرد.
سپس یک استراتژی هدف‌گذاری همزمان بر روی تومورهای فاقد BRCA در موش‌ها آزمایش شد که در آن محققان تأثیر کمبود BRCA را در سرطان سینه و در موارد لوسمی میلوئیدی حاد و مزمن تکرار کردند. آن‌ها دریافتند که مهار دوگانه، اثرات شدیدی بر روی تومورها در شرایط طبیعی (in vivo) اعمال کرد که نشان دهنده فعالیت بیشتر عامل‌ها نسبت به هر عامل به تنهایی است.
مهم تر از همه، پژوهش‌ها نشان داد که هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در شرایط طبیعی، سلول‌های با فعالیت طبیعی BRCA، تحت تاثیر درمان دوگانه قرار نمی‌گیرند.
✳️ مترجم: محمد شجاعیه
✅ لینک خبر
