هدف جدید درمان Tauopathyهای عصبی انسان

دانشمندان دانشگاه Temple برای نخستین بار نشان دادهاند که مولکولی به نام VPS35، مغز را از پروتئین مضر تاو پاکسازی میکند. این پروتئین در صورت تجمع، موجب اختلالات تحلیل برنده عصبی مانند بیماری آلزایمر میشود. بخش عمدهای از آنچه که VPS35 انجام میدهد سازماندهی و انتقال پروتئینهای ناکارآمد به مکانهای تخریب است.
ساخت پروتئینهای معیوب در نورونها ویژگی مشترک بیماری آلزایمر، پارکینسون و چندین بیماری عصبی دیگر است. تاو یکی از پروتئینهای اصلی است که در مغز تجمع یافته و منجر به آسیب در این بیماریها میشود و شرایطی را ایجاد میکند که تحت عنوان تائوپاتی (Tauopathy) شناخته میشود.
پژوهش قبلی همین محققان نشان داد که عملکرد VPS35 در بیماری آلزایمر تغییر کرده و فعالیت آن در مغز بیماران آلزایمری کاهش مییابد. رابطه بین فعالیت VPS35 و تجمع تاو تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده بود.
سؤال اینجاست که آیا سیستم VPS35 برای پاکسازی پروتئینهای معیوب تاو ضروری است یا خیر. برای پاسخ به این سؤال، محققان، بافت مغزی بیماران دچار فلج پیشرفته فراهستهای (PSP) یا Pick’s را مورد بررسی قرار دادند. بر خلاف بیماری آلزایمر، که در آن تجمع تاو بعد از تجمع آمیلوئید بتا است، در بیماری PSP و Picks، تاو تنها پروتئینی است که رسوبات را در مغز تشکیل میدهد.
تجزیه و تحلیلها نشان داد که سطوح VPS35 در مغز بیماران PSP و Pick’s پنجاه درصد پایینتر از افراد سالم بود. هنگامی که محققان در محیط آزمایشگاه سطوح VPS35 را در نورونهای تائوپاتی شده منفرد تغییر دادند، دریافتند که میتوان به طور مستقیم تجمع تاو را کنترل کرد. اثر VPS35 وابسته به تاو، با فعالیت کاتپسین D که مختص تجزیه پروتئین است، میانجیگری شده بود.
VPS35 جزء اصلی کمپلکس هسته شناختی رترومر است که مرتبسازی و نقل و انتقال پروتئین داخل سلولی را تنظیم میکند. کمبود VPS35 همراه با تغییر متابولیسم APP/Aβ به شروع بیماری آلزایمر مرتبط میشود. محققان گزارش کردهاند که VPS35 به طور قابل توجهی در بیماری PSP و Pick’s کاهش مییابد. مطالعات in vitro نشان داد که بیان بیش از حد VPS35 منجر به کاهش پاتولوژیکی تاو در سلولهای عصبی میشود، در حالی که خاموش شدن ژنتیکی VPS35 تجمع تاو را به همراه خواهد داشت.
به طور مکانیکی، در دسترس بودن کاتپسین D فعال، میانجی اثر VPS35 بر تجمع پاتولوژیکی تاو است. علاوه بر این، در یک مدل موش تراریخته دچار تائووپاتی، تنظیم کاهشی VPS35 منجر به تشدید اختلالات حرکتی و یادگیری و نیز تجمع پاتولوژیکی تاو و از دست دادن یکپارچگی سیناپسی شد. دادههای محققان، VPS35 را به عنوان یک عامل حیاتی و جدید در متابولیسم و نوروپاتولوژی تاو و یک هدف درمانی جدید برای تائوپاتیهای انسانی شناسایی کرده است.
وجود تاو در سلولها برای عملکرد سیناپسها مضر است. در حیواناتی که محققان مورد مطالعه قرار دادند، در اثر کاهش فعالیت VPS35، فقدان ۵۰-۴۰ درصدی در اتصالات سیناپسی وجود داشت، که منجر به انواع مشکلات شناختی و حرکتی، از جمله از دست دادن حافظه و توانایی یادگیری در بیماران مبتلا به تائوپاتی میشود.
کشف مداخله کاتسپین D، رابطه بین VPS35 و تاو را روشنتر کرد. بدون VPS35، کاتسپین D تاو را تخریب نمیکند. گام بعدی محققان بررسی امکان استفاده از یک دارو برای بازگرداندن VPS35 در بیماریهای تحلیلبرنده عصبی است . این رویکرد منحصر به فرد خواهد بود چراکه به جای هدف قرار دادن آنزیم، میتوان یک مکانیسم واقعی را هدف قرار داد که مشخصتر باشد.