پارادوکس پیتو چیست؟

سرطان

سرطان دومین عامل مرگ در جهان است. سالانه، ١۶ درصد مرگ‌‌ها مربوط به سرطان است. سالى ٨/٨ میلیون نفر، جان خود را به خاطر این بیماری، از دست مى دهند. در در سال ٢٠١۵، 5/90 میلیون فرد در جهان، به سرطان مبتلا بودند. از سال ٢٠١٩ به بعد، هر ساله ١٨ میلیون فرد جدید به این بیمارى دچار مى‌‌شوند. در سال ٢٠١٠ هزینه‌‌ى اقتصادى  سرطان در دنیا ١/١۶ تریلیون دلار محاسبه شد. با توجه به اهمیت این بیماری، پیدا کردن راهکارهایی برای مقابله با آن، بسیار ارزشمند خواهد بود. بررسی مکانیسم‌‌های مقابله با سرطان در موجودات زنده، می‌‌تواند کلید دست‌‌یابی به راهکار‌‌های مفید باشد.با توجه به اطلاعات داده شده، به نظر می رسد جانوران بزرگتر باید ریسک سرطان بالاتری داشته باشند. ولی شواهد نشان می‌‌دهد جانورانی همچون فیل و نهنگ، ریسک سرطان پایین‌‌تری دارند. به این عدم رابطه‌‌ی مستقیم بین تعداد سلول‌‌ها و سرطان در گونه-های مختلف، پارادوکس پیتو گفته می‌‌شود.

نهنگ‌های آبی؛ موجوداتی که سرطان نمی‌گیرند!

رابطه‌‌ی تعداد سلول‌‌ها و سرطان

بیماری سرطان به علت عدم عملکرد درست سیستم‌‌هاى کنترل رشد و تقسیم سلول به‌‌ وجود مى‌‌آید. اختلال عملکرد سیستم‌‌هاى کنترل سبب رشد و تقسیم بى‌‌رویه‌‌ى سلول‌‌ها مى‌‌شود. جهش در سه گروه وسیع ژنی در سلول، نقش قابل توجهی در بروز سرطان دارد. این سه گروه عبارتند از: پروتوانکوژن‌‌ها (Protooncogenes)، ژن‌‌های سرکوبگر تومور (Tumor-suppressor genes) و ژن های محافظ ژنوم (genome maintenance genes). پروتوانکوژن‌‌ها سبب رشد سلولی می‌‌شوند. جهش در پروتوانکوژن‌‌ها، سبب تولید انکوژن یا همان ژن‌‌های تومورزا می‌‌شود. این ژن‌‌ها باعث رشد بی‌‌رویه‌‌ی سلولی می‌‌شوند. به وجود آمدن انکوژن‌‌ها، دو حالت دارد. در حالت اول بیان پروتوانکوژن‌‌ها بیش از حد بالا می‌‌رود. در حالت دوم محصولات ژن انکوژن جهش‌‌یافته، از محصولات پروتوانکوژن‌‌ها(بدون جهش)، فعال‌‌ترهستند. درحالت طبیعی، ژن‌‌های سرکوبگر تومور، رشد سلول را مهار می‌‌کنند. در صورت وقوع جهشی که این ژن‌‌ها را غیرفعال کند، رشد و تقسیم بی‌‌رویه رخ می‌‌دهد. ژن‌‌های محافظ ژنوم، صحت ژنوم را حفظ می‌‌کنند. وقتی این ژن‌‌ها غیرفعال می‌‌شوند، سرعت ایجاد جهش و تغییرات ژنومی بالا می‌‌رود. این اتفاق سبب افزایش احتمال سرطان در سلول می‌‌شود. پروتئین‌‌های حاصل از سه گروه ژنی موثر در سرطان، در تقسیم سلولی، مرگ سلولی با مکانیسم آپاپتوز و ترمیم آسیب‌‌های DNA، نقش دارند. سلول‌‌هاى سرطانى قابلیت تهاجم و انتقال به سایر بافت‌‌هاى بدن را دارند. بیش از ١٠٠ نوع سرطان، در انسان شناسایى شده است. جهش در ساختار نوکلئیک اسید‌‌های DNA تنها علت ایجاد سرطان نیست. تغییرات اپی‌‌ژنتیک نیز، می‌‌توانند سبب ایجاد سرطان شوند.

با توجه به علت ایجاد سرطان در سلول‌‌‌‌ها، چند فرضیه مطرح می‌‌شود. یک فرضیه حاکی از رابطه ی مستقیم تعداد سلول ها و سرطان است. اگر احتمال ایجاد جهش ها و تغییرات اپی‌‌ژنتیک در سلول ها یکسان باشد، احتمال سرطانی‌‌شدن سلول ها برابر است. پس طبیعتاً هرچه تعداد سلول بیشتر باشد، احتمال بروز سرطان نیز بیشتر خواهد شد. طبق این افرادی که تعداد سلول های بیشتری دارند، احتمال ابتلای بالاتری به سرطان دارند. فرضیه ی دیگر در خصوص رابطه‌‌ی سن و سرطان است. یک ساختمان نوساز را در نظر بگیرید. با گذشت زمان، باد و باران و تغییر دما سبب فرسایش ساختمان شوند. همین اتفاق برای سلول‌‌ها نیز اتفاق می‌‌افتد. با گذشت زمان، آسیب‌‌های ژنی و جهش‌‌ها، روی هم انباشه می‌‌شوند. این انباشته شدن، احتمال بروز سرطان در هر سلول را بالا می‌‌برد.

مطالعات مربوط به رابطه‌ی تعداد سلول‌‌ها و سرطان

در این قسمت به چهار مطالعه ی درون گونه‌‌ای اشاره می‌‌کنیم. این مطالعات به بررسی رابطه‌‌ی تعداد سلول‌‌ها و سرطان، پرداخته اند. در یک مطالعه که بر روی کارمندان دولت مرد در انگلستان انجام شد، مشخص شد که قد افراد با سرطان رابطه‌‌ی مستقیم دارد. هر چقدر قد فرد بلندتر باشد، تعداد سلول های وی نیز بیشتر است. پس تعداد سلول‌‌ها و سرطان، رابطه‌‌ی مستقیم دارند. این رابطه از لحاظ آماری قابل توجه بود. این مطالعه بر روی 17738 مرد انجام شد. فرضیه ی دانشمندان این مطالعه، وجود رابطه‌‌ی مستقیم بین مقدار انرژی مصرفی در کودکی و مرگ ناشی سرطان بود. قد بلندتر یکی از نشانگر‌‌های مقدار انرژی مصرفی بالاتر است. محققان متوجه شدند، که سرطان‌‌های غیرمرتبط با سیگار کشیدن، با قد رابطه ی مستقیم دارند. تاثیر قد بر سرطان‌‌های مرتبط با سیگار از لحاظ آماری، قابل توجه نبود. در مطالعه‌‌ای روی 23 میلیون نفر از شهروندان کشور کره، قد بلندتر با ریسک سرطان بالاتر مرتبط بود. گفته می‌‌شود به ازای هر 10 سانت قد بلندتر، احتمال بروز سرطان 10 درصد افزایش پیدا می‌‌کند. البته تاثیر قد در مقایسه با تاثیر عواملی همچون سیگار بسیار کمتر است. مطالعه‌‌ی دیگری در خصوص رابطه ی قد با سرطان در انگلستان، انجام شد. این مطالعه بر روی 3/1 میلیون زن انجام گرفت. نتایج حاکی از آن بود که قد رابطه‌‌ی مستقیم با سرطان دارد. مطالعه‌‌ی دیگری روی سگ‌‌ها نشان داد که نژاد‌‌های کوچکتر، کمتر دچار سرطان می‌‌شوند. البته متغیر قد به عوامل متنوعی بستگی دارد. تغذیه، شرایط اقتصادی-اجتماعی و ژنتیک همه در قد تاثیرگذار هستند. برای همین اگر روی متغیر‌‌های دیگر همچون اندازه‌‌ی اندام مطالعه انجام شود، احتمال دقت نتایج بالا می‌‌رود. غیر از تعداد سلول، عوامل دیگر نیز می‌‌توانند در این رابطه تاثیرگذار باشند.

پارادوکس پیتو: رابطه‌‌ی تعداد سلول‌‌ها با سرطان در گونه‌‌های مختلف

با توجه به اطلاعات داده شده، به نظر می رسد جانوران بزرگتر باید ریسک سرطان بالاتری داشته باشند. ولی شواهد نشان می‌‌دهد جانورانی همچون فیل و نهنگ، ریسک سرطان پایین‌‌تری دارند. به این عدم رابطه‌‌ی مستقیم بین تعداد سلول‌‌ها و سرطان در گونه-های مختلف، پارادوکس پیتو گفته می‌‌شود. این پدیده اولین بار توسط ریچارد پیتو، آمارشناس و اپیدمیولوژیست انگلیسی مشاهده شد. نتایج یک مطالعه روی حیوانات مختلف در سال 2015، پارادوکس پیتو را تایید کرد. این مطالعه در باغ وحش سن دیگو روی 36 پستاندار مختلف انجام گرفت. کوچک ترین حیوان یک جونده ی 51 گرمی بود. بزرگترین حیوان یک فیل 4800 کیلوگرمی بود. نتایج حاکی از عدم رابطه بین تعداد سلول و طول عمر با سرطان در گونه های مختلف بود. علت این پدیده چیست؟

توجیه پارادوکس پیتو و عدم رابطه‌‌ی تعداد سلول‌‌ها با سرطان بین گونه‌‌ها

دلایل مختلفی برای پارادوکس پیتو پیشنهاد شده است. در ادامه تعدادی از آن ها توضیح داده خواهند شد.یک قسمت از دلایل، دلایل تکاملی هستند. تکامل با ایجاد تغییرات در ژنوم، باعث شده تا جانوران بزرگتر، ریسک سرطان بالاتری نداشته باشند. تفاوت سرعت جهش، تعداد بیشتر ژن‌‌های سرکوبگر تومور، فرایند دقیق تر مرگ سلولی، سیستم ایمنی قوی-تر، تعداد کمتر پروتوانکوژن‌‌ها همه در سازش جانوران بزرگتر تاثیرگذار هستند. تعداد بیشتر ژن‌‌های سرکوبگر تومور، احتمال غیرفعال شدن این ژن‌‌ها را کاهش می‌‌دهد. سیستم ایمنی قوی‌‌تر سلول‌‌های سرطانی را راحت‌‌تر شناسایی می‌‌کند. تعداد کمتر پروتوانکوژن، احتمال جهش و تبدیل این ژن‌‌ها را به انکوژن کاهش می‌‌دهد. سرعت جهش کمتر و مکانیسم ترمیم بهتر ژن‌‌ها، احتمال سرطانی‌‌شدن را کاهش می‌‌دهد. مکانیسم دقیق مرگ سلولی و آپاپتوز، از تکثیر سلول‌‌ها با آسیب بالای ژنومی جلوگیری می‌‌کنند.

یک مطالعه تاثیر بیان پیوسته ی یک ژن سرکوبگر تومور در موش را نشان داد. این ژن، ژن TP53 بود. بیان پیوسته‌‌ی این ژن در فیل که ریسک پایین سرطان دارد مشاهده شده بود. این مشاهده دانشمندان را ترقیب کرد که این مکانیسم را روی موش امتحان کنند. موش‌‌های تغییریافته قابلیت بهتری برای مهار تومور از خود نشان دادند اما پیری زودرس در آن ها مشاهده شد. وقتی دانشمندان از پروموتر فیل برای بیان ژن TP53 در موش استفاده کردند، پیری زودرس در موش مشاهده نشد. شاید این مکانیسم‌‌ها بتواند در جلوگیری از سرطان موثر باشد.

فرضیات دیگری نیز برای توجیه پارادوکس پیتو و عدم رابطه‌‌ی تعداد سلول ها با سرطان، وجود دارد. یکی از این فرضیات، سطح متابولیسم پایین‌‌تر در جانوران بزرگتر است. متابولیسم پایین‌‌تر باعث تولید کمتر گونه‌‌های اکسیژن فعال می‌‌شود. گونه های اکسیژن فعال به علت واکنش‌‌پذیری بالا، سبب آسیب به DNA می‌‌شوند. کاهش آسیب به  DNA ریسک سرطانی‌‌شدن سلول را کاهش می‌‌دهد. فرضیه‌‌ی دیگر سرعت پایین‌‌تر تقسیم سلولی است. جهش‌‌ها معمولاً  در هنگام همانندسازی ژنوم روی می‌‌دهند. در صورتی که تعداد باری که سلول همانند سازی می‌‌شود کمتر باشد، جهش نیز کمتر خواهد بود. قبل از هر تقسیم سلولی، ژنوم باید همانند‌‌سازی شود. آخرین دلیل هم وجود هایپرتومور در جانوران بزرگتر است. فرض کنید یک سلول سرطانی شود، و یک تومور تولید کند. تا ابعاد تومور به حد معینی برسد، فرایند رشد، بدون وقفه اتفاق می‌‌افتد. برای بزرگتر شدن تومور،سلول‌‌های آن نیاز به مواد مغذی دارند. عامل محدود کننده ی رشد تومور عدم دسترسی مطلوب به مواد مغذی است. تومورها برای مقابله با این اتفاق، با استفاده از سیگنال‌‌های شیمیایی، رگ‌‌زایی می کنند. حالا اگر یکی از سلول‌‌های تومور، جهش پیدا کند، می‌‌تواند سبب ایجاد یک تومور دیگر شود. این دو تومور سر دسترسی به منابع محدود با یکدیگر رقابت می‌‌کنند. این سبب کنترل‌‌ و جلوگیری از گسترده-شدن هر تومور می‌‌شود. انگار تومور دوم انگل تومور اول است. به تومور دوم هایپر تومور گفته می‌‌شود.