پروتئاز ویروسی، هدف کاندیدهای داروی کرونا

ژنوم ویروس SARS-CoV-2، بیست و نه پروتئین را کد می‌کند که بسیاری از آن‌ها می‌توانند به عنوان اهداف بالقوه برای داروهای ضد‌ویروسی استفاده شوند. در حال حاضر هیچ درمان هدفمند یا گزینه درمانی مؤثری برای کووید-۱۹وجود ندارد. به منظور کشف سریع ترکیبات lead برای استفاده بالینی، تیمی از دانشمندان رویکردهایی از جمله طراحی دارو با کمک ساختار، غربالگری داروهای مجازی و غربالگری با توان بالا را به کار گرفته‌اند.

محققان برای شناسایی N3 (مهار کننده پروتئاز اصلی SARS CoV-2 به نام Mpro) از طراحی دارو به کمک رایانه استفاده کردند. با داشتن ساختار بلوری Mpro با وضوح بالا می‌توانند از آن به عنوان یک مدل برای شناسایی lead های بیشتر مهارکننده Mpro استفاده کنند. RNA ویروسی به یک پلی‌پپتید طولانی شامل پروتئین‌های متعدد و مجزا ترجمه می‌شود. Mpro پلی‌پپتید را حداقل در ۱۱ محل حفظ شده به پروتئین‌های عملکردی برش می‌دهد.

نویسنده مقاله می‌گوید: “نقش محوری Mpro در میانجی‌گری همانندسازی و رونویسی ویروسی، آن را به هدف دارویی جذابی برای این ویروس تبدیل می‌کند. از آنجا که این آنزیم در انسان یافت نمی‌شود، ترکیباتی که آن را هدف قرار می‌دهند سمیت کمی دارند. ما داروها را مستقیماً به آنزیم یا کشت سلول‌های در حال رشد ویروس اضافه می‌کنیم و مقدار مورد نیاز از هر ترکیب برای جلوگیری از عملکرد آنزیم یا از بین بردن ویروس را ارزیابی می‌کنیم. اگر این مقدار کم باشد، ما یک ترکیب امیدوارکننده برای مطالعات بیشتر داریم.”

دانشمندان بیش از ۱۰،۰۰۰ ترکیب از جمله داروهای تأیید شده، نامزدهای دارویی در کارآزمایی‌های بالینی و سایر ترکیبات دارویی فعال را به عنوان مهارکننده احتمالی Mpro با روش FRET مورد سنجش قرار دادند. محققان پس از سنجش هزاران دارو، شش مورد را که به نظر می‌رسد در مهار آنزیم مؤثر باشند، شناسایی کردند. این شش ترکیب عبارتند از ebselen، disulfiram، tideglusib، carmofur، shikonin و PX-12. ترکیب ebselen همچنین فعالیت ضد ویروسی امیدوارکننده‌ای را در سنجش‌های مبتنی بر سلول نشان داده است.

این تیم به leadهایی که تحت آزمایش‌های بالینی برای پیشگیری و درمان اختلالات مختلف مانند بیماری‌های قلبی عروقی، آرتروز، سکته مغزی، آترواسکلروز و سرطان قرار گرفته‌اند، علاقه‌مند است. ترکیباتی که در حال حاضر در مسیر کشف دارو هپستند، می‌توانند با سرعت بیشتری به‌عنوان آنتی‌ویروس‌ آزمایش شوند زیرا lead های جدید باید از ابتدا این فرآیند را طی کنند. نتیجه‌ی بررسی داکینگ مولکولی نشان می‌دهد که این داروها می‌توانند درون جایگاه اتصال پیش‌ماده‌ی Mpro قرار گیرند.

نویسندگان خاطرنشان کردند: “نتایج نشان می‌دهند که این استراتژی غربالگری می‌تواند در پاسخ به بیماری‌های عفونی جدیدی که هیچ داروی خاص یا واکسنی در دسترس ندارند، منجر به کشف سریع leadهای دارویی دارای پتانسیل بالینی شود. ما خوش‌بین هستیم که کاندیدهای جدید بتوانند در آینده‌ای نزدیک وارد خط کشف داروی کووید-۱۹شوند.”