✅ ژنوم ما پیوسته در معرض آسیب قرار دارد. هنگامی که آسیب‌ها انباشته شوند، سلول‌ها واکنش نشان می‌دهند و فرآیند تقسیم سلولی را متوقف می‌کنند تا به مکانیزم‌های ترمیم زمان لازم برای عمل را بدهند. یکپارچگی ژنوم برای بقا ارگانیسم‌های یوکاریوتی ضروری است که با شبکه‌ای از مسیرهای حفظ‌شده و تکامل‌یافته به نام پاسخ‌های آسیب DNA حفظ می‌شود. نحوه عملکرد این پاسخ‌ها پیشتر مبهم بوده است.
? دانشمندان FMI سوئیس موفق به پیدا کردن مکانیزم اتصال Mec1-Ddc2، سرکوبگر تومور که در پاسخ به آسیب DNA شرکت می‌کند، به محل آسیب DNA شدند. تمرکز این پژوهش بر روی ارتباط بین Ddc2 و RPA، مولکولی که کمپلکس کینازی Mec1-Ddc2 را به سمت DNA تک‌رشته در محل آسیب می‌کشد، است. با توجه به داده‌های ساختاری، دانشمندان FMI حلقه گمشده بین دو ساختار یافته‌شده قبلی را پیدا کرده‌اند که بر طبق آن می‌توانند یک مدل ساختاری از Mec1-Ddc2 بر روی ssDNA-RPA در محل‌های آسیب DNA پیشنهاد کنند.
? کیناز ATR بیش از بیست سال است که مورد توجه قرار گرفته است. این کیناز یکی از دو کیناز اصلی حساس به آسیب DNA در سلول‌های پستانداران و همچنین سرکوبگر تومور است. این کیناز آبشاری از فرآیند‌های فسفریلاسیون را به راه می‌اندازد. دو ترکیبی که کیناز ATR را مهار می‌کنند، اکنون در مرحله کارآزمایی بالینی برای درمان سرطان خون و تومور‌های جامد هستند. اما هنوز چگونگی تنظیم کیناز ATR در سطح مولکولی مبهم است.
? این تیم تحقیقاتی نحوه اتصال Mec1 (همولوگ مخمری ATR) را در محل‌های آسیب DNA توضیح داده‌اند. در مخمر، همانند انسان، Mec1 کمپلکسی با زیرواحد تنظیمی به نام Ddc2 (در انسان ATRIP) تشکیل می‌دهد. بعد از آسیب DNA، گسترش‌هایی از DNA تک‌رشته در معرض قرار می‌گیرد که با RPA (پروتئین همانندسازی A) پوشانده می‌شوند. Mec1-Ddc2 آن را به عنوان گسترش‌های ssDNA-RPA شناسایی می‌کند و در این محل‌ها تجمع می‌کند تا مکانیزم ترمیم را آغاز کند.
? ساختار سه‌بعدی N-ترمینال Ddc2 در ارتباط با RPA مشخص شده است. بنابراین اطلاعات ساختاری بین RPA و Mec1 که پیشتر مبهم بوده است، اکنون فراهم شده است. با این اطلاعات می‌توان نشان داد که Ddc2 هومودیمر تشکیل می‌دهد و با N-ترمینال خود به RPA متصل می‌شود.
? N-ترمینال Ddc2 نه تنها ارتباط بین RPA و Mec1 را فراهم می‌آورد، بلکه به عنوان فاصله‌دهنده برای کیناز Mec1 عمل می‌کند. N -ترمینال Ddc2 به کیناز Mec1 اجازه می‌دهد که بدون برخورد به DNA آسیب‌دیده و کمپلکس ترمیم در محل آسیب حرکت کند و همچنین Mec1 در حالی که به DNA آسیب‌دیده متصل است، سوبسترا‌های فراوان دیگری را فسفریله کند.
? عملکرد درست Mec1-Ddc2 برای انواع ترمیم DNA آسیب‌دیده ضروری است. اطلاعات به دست آمده نشان می‌دهند که N -ترمینال Ddc2 برای بقا سلول‌ها بعد از آسیب DNA با اشعه UV بسیار مهم است. این مدل پیشنهاد می‌کند که تنها کشیده‌شدن Mec1-Ddc2 به سمت DNA تک رشته می‌تواند بر روی هومودیمر شدن و در نتیجه فعال شدن کمپلکس Mec1-Ddc2 اثر داشته باشد.
? ترجمه: ریحانه خالقی
✅ لینک خبر
✅ عضویت در زیست فن پزشکی مولکولی
