✅ برخلاف انتظار به نظر می‌رسد: از دست رفتن عملکرد یک ژن سرکوبگر منجر به رشد سریع‌تر تومور می شود؛ اما از دست رفتن عملکرد دو عدد از ژن‌های سرکوبگر تومور منجر به رشد کندتر تومور می شود. گزارش شده است که ژن های سرکوبگر تومور PTEN(فسفاتاز و تنسین هومولوگ) و DAXX (پروتئین مرتبط به ناحیه مرگ)، به همراه پروتئین هیستون H3.3، به‌صورت اپی ژنتیکی در جهت تشدید و یا مهار رشد تومور شرکت دارند. درمجموع این برهم‌کنش‌ها یک نمونه از پدیده‌ای به نام نقص رشد مصنوعی را تشکیل می‌دهند. این‌یک نتیجه غیرمنتظره بود زیرا هردوی این ژن ها، ژن های سرکوبگر تومور می باشند. از دست رفتن ژن سرکوبگر تومور PTEN منجر به رشد تومور و مقاومت در برابر شیمی‌درمانی در سرطان تقریباً همواره کشنده مغز گلیوبلاستوما (GBM) می شود. در حال حاضر، محققان دریافته‌اند که یک راه غلبه بر اثرات رشد توموری ناشی از حذف ژن PTEN، مهار ژن سرکوبگر تومور DAXX می‌باشد. این یافته می‌تواند به کشف درمان‌های تازه برای سرطان‌های GBM و احتمالاً سایر سرطان‌ها منجر شود.
در مطالعه حاضر، تعامل فیزیکی ناشناخته بین PTEN و DAXX با دقت بررسی‌شده است. DAXX درواقع یک پروتئین چپرون می باشد که باعث هدایت اتصال پروتئین H3.3 به فیبرهای حلقه‌ای فشرده DNA و پروتئین‌های داربست آن که درمجموع کروماتین نام دارد، می شود. H3.3 یک نوع پروتئین هیستون H3 است. اغلب هیستون ها در کوچک‌سازی DNA نقش دارند تا DNA به سایز مناسب قرارگیری در هسته برسد، اما به نظر می‌رسد H3.3 به‌جای آن، نقش تنظیمی ژن را بازی می‌کند. دیده شده است که H3.3 به‌صورت متصل به بخش‌هایی از کروماتین حاوی انکوژن ها، می باشد که این نشان دهنده نقش این هیستون در سرکوب فعالیت های این نوع ژن‌هاست. در این پروژه یک فعالیت جدید از PTEN وابسته به کروماتین، در کمپلکسی همراه با چپرون هیستونی DAXX و هیستون H3.3 گزارش شده است. نشان داده‌اند که PTEN با DAXX در تعامل بوده و به‌نوبه خود PTEN مستقیماً تنظیم بیان انکوژن ها را با سازمان‌دهی ارتباط DAXX-H3.3 با کروماتین انجام می دهد که این عملکرد کاملاً مستقل از فعالیت آنزیمی PTEN می باشد. علاوه بر این، مهار DAXX به‌طور اختصاصی باعث سرکوب رشد تومور شده و بقای موش‌های سرطانی شده با نمونه سرطان مغز گلیوبلاستوما انسانی فاقد PTEN را افزایش می دهد. تغییرات توزیع ژنومی H3.3 منجر به افزایش بیان ژن های سرکوبگر تومور و مهار انکوژن ها می‌گردد. اساساً، در حضور ژن PTEN، رونویسی انکوژن ها توسط یک کمپلکس کروماتین PTEN-DAXX-H3.3 سرکوب می شود. در کمبود ژن PTEN، رونویسی انکوژن فعال می‌گردد ولی مهار DAXX به هنگام نقص در PTEN، H3.3 کروماتین را بازیابی کرده و دوباره منجر به سرکوب رونویسی انکوژن ها می‌گردد؛ بنابراین، این کشف که PTEN با DAXX برهمکنش دارد نشان می دهد که این برهمکنش می‌تواند بیان انکوژن در سلول‌ها را با تأثیر بر H3.3-متصل شونده به کروماتین تنظیم کند؛ که سند این فرضیه مشاهده این پدیده بود که: PTEN بیان انکوژن ها را با افزایش نشستن DAXX و H3.3 بر روی کروماتین سرکوب می‌کند. پیشنهاد شده است که در غیاب PTEN، DAXX با کروماتین برای H3.3 رقابت می کند و باعث بیان انکوژن ها می شود؛ اما اگر هر دو ژن PTEN و DAXX حذف شوند، H3.3 برای اتصال به کروماتین آزاد است و باعث کندی رشد تومور می شود. در آزمایش های حیوانی، از روش های مهندسی ژنتیک جهت غیر فعال کردن هر دو ژن DAXX و PTEN استفاده شد، اما تلاش بر این است که بتوان دارویی به این منظور طراحی کرد.
ترجمه: مرضیه عزیزی
☑️ لینک خبر
☑️ لینک مقاله
☑️ عضویت در زیست فن پزشکی مولکولی
☑️عضویت در کانال زیست فن
