اپیدمیولوژیدیدگاهعفونت ویروسیواکسن ها

چالش های توسعه واکسن در برابر کرونا ویروس جدید

تهدید چشمگیر کروناویروس‌ها برای سلامت جهانی باعث پیشرفت‌های قابل توجهی در درک ما از ویروس‌شناسی مولکولی و پاتوژنز SARS-CoV و MERSCoV و هم‌چنین تلاش برای تولید واکسن‌ شده است. در مورد کرونا ویروس جدید، سرعت بی سابقه برای تولید واکسن برخی از مطالعات بنیادی و اساسی را که به طور معمول در تهیه و ارزیابی واکسن‌ها تحت شرایط غیر همه‌گیری راهگشا هستند، تحت الشعاع قرار داده است. بر این اساس، ما در این‌جا در مورد چالش‌های توسعه سریع واکسن طی یک پاسخ همه‌گیر بحث می‌کنیم.


از نظر تاریخی، کوروناویروس‌های انسانی مورد توجه کمی از انجمن‌های پژوهشی و پزشکی قرار گرفته‌اند. اگرچه عفونت‌های ناشی از کوروناویروس‌های انسانی (مانند HCoV-229E و HCoVOC43) اغلب باعث علائم سرماخوردگی در افراد سالم می‌شوند، اما بیماری کلینیکی شدید حتی در افراد دارای مصونیت ایمنی، نوزادان و افراد مسن نسبتاً نادر است. این عفونت به طور قابل توجهی بیش‌تر در مورد کروناویروس‌های حیوانی شناخته شده و منجر به تولید واکسن برای جلوگیری از عفونت حیوانات اهلی و مهم از لحاظ تجاری (به عنوان مثال گربه‌ها، سگ‌ها و گاوها) شده است.

آزمایش‌های متعدد در طی سال‌های متمادی روی ویروس هپاتیت موش (MHV)، یک کروناویروس عصبی و کبدی، بینش قابل توجهی در زمینه بیماری‌زایی هپاتیت ویروسی و بیماری‌های عصبی مرکزی، از جمله بیماری مولتیپل اسکلروزیس ارائه داده است. در حالی‌که این مطالعات درک ما را از ویروس‌شناسی مولکولی و پاتوژنز کروناویروس‌ها افزایش داده است، ظهور انفجاری اخیر کوروناویروس‌های به شدت بیماری‌زا در انسان منجر به ایجاد اقدامات متقابلی برای مقابله با ویروس‌های انسانی در این خانواده شده است.

در سال 2002، کروناویروس سندرم تنفسی حاد (SARS-CoV) از خفاش‌ها و احتمالاً گربه‌های civet در چین ظاهر شد. طی هشت ماه، SARS-CoV به 27 کشور در سراسر جهان گسترش یافت و منجر به 8،096 عفونت انسانی و 774 مرگ شد. مهار انتقال و بیماری انسانی با همکاری گسترده سازمان‌های بین‌المللی بهداشت عمومی امکان‌پذیر شد. ده سال بعد، کروناویروس دوم به نام کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV) از فردی گرفته شد که از بیماری تنفسی شدید و نارسایی کلیوی رنج می‌برد. از زمان کشف SARS-CoV، دو کروناویروس اضافی انسانی که باعث عفونت‌های دستگاه تنفسی تحتانی (HCoV-NL63 و HCoV-HKU1) می‌شوند، کشف شده‌اند. مطالعات توالی‌یابی در خفاش تعداد زیادی از ویروس‌های جدید را با پتانسیل ناشناخته‌ای برای ظهور در انسان مشخص کردند.

همه‌گیری SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 یک RNA ویروس تک رشته است که برای اولین بار در دسامبر سال 2019 در ووهان چین از یک کلاستر از موارد بیماری حاد تنفسی جدا شد. عفونت SARS-CoV-2 منجر به یک سندرم بالینی، بیماری ناشی از کرونایروس (کووید-19) می‌شود که با تب، سرفه و تنگی نفس مشخص می‌شود و می‌تواند به سرعت در نارسایی‌های تنفسی و قلبی که نیاز به تنفس مکانیکی دارند، پیشرفت کند. افراد مسن و دارای بیماری‌های متابولیکی، ریوی و قلبی در معرض خطر قابل توجهی از مرگ ناشی از کووید-19 قرار دارند.

SARS-CoV-2 تا به امروز باعث بروز همه‌گیری جهانی با بیش از 2،400،000 عفونت، 165،000 مرگ ( از 19 آوریل 2020) و میزان مرگ و میر حدود 4٪ تخمین زده شده است. شیوع گسترده، مرگ و میر و پیامدهای بی‌ثبات کننده اقتصادی و اجتماعی، نیاز اساسی به پیشرفت سریع اقدامات متقابل را برجسته می‌کند. تولید و به کارگیری یک واکسن مؤثر برای SARS-CoV-2 می‌تواند اثرات مخرب عفونت به خصوص در جمعیت‌های آسیب‌پذیر و نیز انتقال مجدد را کاهش و به همه‌گیری پایان دهد و جلوی بازگشت مجدد ویروس را بگیرد.

ساختار و ورود کروناویروس

کوروناویروس‌ها ذرات ویروسی به قطر 120 نانومتر هستند که نام آن‌ها از ترکیب پروتئین اسپایک ویروسی (S) در یک مجموعه شبیه به تاج روی سطح ویروس، گرفته شده است. سه پروتئین ساختاری اضافی ویروس (پاکت (E)، غشا (M) و نوکلئوکپسید (N))، همراه با یک غشای لیپیدی و ژنوم ویروسی 31-25 کیلو باز، ویروس را تشکیل می‌دهند. پروتئین‌های M و

 

E در مورفوژنز ویروس عملکرد دارند و بیان آن‌ها برای تشکیل ذرات شبیه ویروس کافی است، اگرچه ارزش آن‌ها به عنوان ایمنوژن ممکن است محدود باشد زیرا فاقد پروتئین S هستند و به نظر می‌رسد که یک هدف مهم برای آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده باشند.

تعامل بین گلیکوپروتئین M و سه پروتئین ساختاری دیگر مونتاژ ویروس را هماهنگ می‌کند. پروتئین ساختاری کوچک E دارای چندین کارکرد از جمله تحریک‌کننده انحنای غشا است که برای جوانه زدن ویروس و افزایش بریدگی غشای لیپیدی ویروس‌ها پس از تشکیل مورد نیاز است. پروتئین نوکلئوکپسید به ژنوم ویروسی متصل می‌شود و ترکیب آن را به ذره ویروسی تسهیل می‌کند.

پروتئین S روی ویروس‌ها به عنوان اسپایک‌های هموتریمریک وجود دارد که ورود کروناویروس به سلول‌ها را از طریق اتصال و فیوژن غشایی تقویت می‌کند. در برخی شرایط، پروتئین S باعث تشکیل سینسیشیا می‌شود که انتقال مستقیم سلول به سلول ژنوم ویروسی را امکان‌پذیر می‌کند. پروتئین S یک پروتئین فیوژن ویروسی کلاس I است که به طور عملکردی با پروتئین‌های فیوژن ورودی سایر ویروس‌های اختصاصی از جمله آنفولانزا و ابولا مرتبط است. این کلاس از پروتئین‌های فیوژن ویروسی به طور مشخص فعالیت الحاقی را از طریق شکافت پروتئولیتیک تنظیم می‌کنند. ویروس از آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 انسانی (ACE2) به عنوان یک گیرنده سلولی سازگار استفاده می‌کند.

توسعه واکسن و چالش‌های آن در طول همه‌گیری

استفاده از استراتژی‌هایی که برای اعضای خانواده ویروسی مرتبط کار کرده است، راهی را برای پیشرفت سریع واکسن در برابر ویروس تازه ظهور فراهم می‌کند. بسیاری از استراتژی‌های واکسن علیه SARS-CoV و MERS-CoV، با تمرکز بسیار بر پروتئین S، در مدل‌های پیش بالینی به طور گسترده تولید و آزمایش شده است. اگرچه پلت‌فرم‌های متعدد کاندیدهای واکسن SARS-CoV و MERSCoV در آزمایشات انسانی (به عنوان مثال، وکتور ویروسی و DNA پلاسمید و ویروس غیرفعال شده) مورد بررسی قرار گرفته‌اند، اما هیچ موردی از مطالعات ایمنی فاز 1 فراتر نرفته است. به طور مشابه، هیچ واکسنی علیه سایر کروناویروس‌های انسانی تهیه نشده است.

طی چند ماه از انتشار توالی ژنوم SARS-CoV-2، کار روی ده‌ها نوع واکسن شروع شد. چندین واکسن، برای ارزیابی ایمنی در تعداد کمی از افراد وارد آزمایشات بالینی فاز 1 شده‌اند. با این حال، با توجه به عدم وجود مدل‌های بیماری پیش بالینی پایدار و قابل ردیابی پاتوژنز SARSCoV-2، این واکسن‌ها به آزمایشات انسانی بدون داده‌های حیوانی که اثربخشی علیه کووید-19 دارند، رسیده‌اند.

علی رغم طراحی واکسن‌هایی علیه ویروس جدید، چالش‌های اساسی برای اجرای آن وجود دارد، که بخشی از آن به دلیل نیاز به کشف همزمان جنبه‌های اساسی زیست‌شناسی ویروس و ایمنی در کنار تلاش‌های توسعه محصول است. این روش با تلاش‌های واکسن علیه ویروس‌هایی که برای سالیان دراز مورد مطالعه قرار گرفته‌اند تا ما با جزئیات بسیار بتوانیم آنتی‌ژنیسیتی پروتئین‌های ساختاری ویروس و ماهیت پاسخ‌های ایمنی بالقوه محافظت کننده و آسیب‌زا را درک کنیم، مغایر است.

مدل‌های حیوانات

ظهور و گسترش سریع SARS-CoV-2 یک پنجره بسیار کوتاه برای رفع شکاف‌های دانش در مورد ایمنی کروناویروس ارائه داده است. در واقع، یک چالش مهم عدم وجود مدل‌های کوچک بیماری‌های حیوانی با توان بالا برای تسهیل انتخاب واکسن و مطالعه دقیق مصونیت محافظتی است. بررسی‌ها نشان می‌دهد که سویه‌های آزمایشگاهی معمولی موش‌ها، مستعد ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 نیستند احتمالاً به این دلیل که ACE2 موش‌ها نمی‌تواند به عنوان یک گیرنده سلولی برای SARS-CoV-2 عمل کند. موش‌های تراریخته که بیانگر ACE2 انسانی (hACE2-Tg) هستند پس از عفونت دچار پنومونی می‌شوند. با این حال، این موش‌ها هنوز به طور گسترده‌ای برای واکسن در دسترس نیستند. فراتر از این، مطالعات پاتوژنز و ارزیابی پاسخ ایمنی در گونه‌های مختلف پریمات غیر انسانی و یا سایر مدل‌های حیوانی ممکن (مانند، موش خرما و همستر) هنوز در مراحل اولیه توسعه هستند.

تقویت ایمنی

با توجه به توصیه پیش‌بینی شده برای تعداد زیادی از افراد، ایمنی تمرکز اصلی برنامه توسعه واکسن است. در کنار پروفایل‌های واکنش‌پذیری مورد انتظار، مطالعه روی سایر کوروناویروس‌ها، این نگرانی‌ را افزایش داده است که پاسخ‌های هومورال واکسن‌ ممکن است عفونت SARS-CoV-2 را از طریق مکانیسم‌های تقویت ایمنی افزایش دهد. تقویت ایمنی ممکن است از طریق حداقل دو مکانیسم مجزا انجام شود؛ تقویت وابسته به آنتی‌بادی (ADE) عفونت، پدیده‌ای را توصیف می‌کند که در آن آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده به طور ضعیفی ویروس‌ها را به هم متصل می‌کنند و اتصال،درونی‌سازی و عفونت سلول‌های میلوئیدی بیان‌کننده گیرنده‌های Fc-γ یا رسپتورهای مکمل را افزایش می‌دهند. از طریق مکانیسم احتمالاً مشابه، ایمن‌سازی گربه‌ها با یک ویروس پریتونیت عفونی منجر به مرگ بیش‌تر در هنگام چالش گربه‌ها با این کروناویروس حیوانی شد.

در آزمایش‌های کشت سلولی، ورود عفونت SARSCoV توسط برخی از آنتی‌بادی‌های ضد S از طریق هر دو مکانیسم وابسته و غیر وابسته به گیرنده Fc-γ افزایش یافته است. مطالعات گسترده با فلاوی‌ویروس‌ها نشان داد که سنجش‌های ADE در کشت سلولی ارتباط مستقیمی با نتایج in vivo ندارد، زیرا پیشرفت برای بسیاری از ویروس‌ها که هیچ بیماری تقویت شده ایمنی در محیط in vivo ندارند، می‌تواند در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) نشان داده شود.

دومین مکانیسم بالقوه برای تقویت بیماری القا شده توسط واکسن، ناشی از کمبود پاسخ ایمنی سلولی است. بیماری تنفسی پیشرفته در دهه 1960 در بعضی از گیرندگان واکسن ویروس سینسیشیال تنفسی (RSV) غیرفعال شده با فرمالین مشاهده شد. بیماری تقویت شده با نفوذ سلول‌های تک هسته‌ای به ریه، از جمله ائوزینوفیل‌ها، همراه با پاسخ سلولی T2 مشخص شده بود.

در حالی که مطالعات پیش بالینی از چندین واکسن SARS-CoV، محافظت قابل توجهی در برابر عفونت نشان دادند، یک پاسخ ایمنوپاتوژنیک مشابه مشتق از Th2 در برخی موارد مشاهده شد. ساختار ایمونوژن، فرمولاسیون واکسن از جمله ترکیبات کمکی و سن گیرنده واکسن ممکن است بر پاسخ ایمنی و نتیجه آن تأثیر بگذارد، اگرچه این امر هنوز ناشناخته است. بر اساس پیشرفت‌های اخیر در توسعه واکسن RSV، ایجاد یک پاسخ آنتی‌بادی خنثی‌کننده متمرکز بر ایمن‌ترین اپی‌توپ‌های پرفیوژن S همراه با پاسخ سلول Th1 T ممکن است ویژگی‌های کلیدی یک واکسن SARS-CoV-2 بی‌خطر باشد.

نتیجه‌گیری

توسعه واکسن ویروسی مؤثر چالشی است که معمولاً با ده‌ها تحقیق اساسی درباره بیولوژی ویروس و پاسخ میزبان به عفونت هدایت می‌شود. این مسیر رایج برای ویروسی مانند SARS-CoV-2 که به سرعت در حال ظهور و شیوع است و نیاز شدیدی که به واکسن وجود دارد، امکان‌پذیر نیست. اگرچه تغییرات رفتاری ممکن است باعث گسترش عفونت‌ها شود، اما واکسیناسیون احتمالاً برای جلوگیری از ایجاد امواج فصلی (یا اضافی) عفونت و بیماری ضروری خواهد بود. مطالعات دیگر روی کوروناویروس‌های بیماری‌زا، طراحی سریع واکسن‌های SARS-CoV-2 را امکان‌پذیر کرده، و بینش‌هایی در مورد جنبه‌های ایمنی آن فراهم کرده که ممکن است برای محافظت مهم باشند.

منبع
Cell Host & Microbe
برچسب‌ها
نمایش بیشتر

نوشته‌های مشابه

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن
بستن