بیوانفورماتیکزیست شناسی محاسباتی

طراحی دارو به کمک کامپیوتر (قسمت اول)

قسمت اول

با پیشرفت روزافزون علم کامپیوتر و رشد چشمگیر کمپانی‌های بیوتکنولوژی و داروسازی در ۵۰ سال گذشته، روش‌های نوینی برای طراحی داروهای شیمیایی پدید آمده اند. در این مقاله به معرفی جنبه‌های تئوری Computer Aided Drug Desgin (CADD) و Virtual Screening  میپردازیم.


با کشف شدن تدریجی و گاها تصادفی داروهای شیمیایی طی قرن بیستم، شرکت‌های داروسازی کم کم با بحرانی جدی مواجه شدند. مشکل این بود که اولا پیشبینی کردن ماده موثر دارویی برای یک بیماری خاص با روش‌های آن زمان بسیار وقت گیر، دشوار و البته گران بود؛ ثانیا، در بسیاری از موارد مثل آنتی بیوتیک‌ها پس از طی آن همه مراحل Clinical Trial، در نهایت مقاومت آنتی بیوتیکی پاتوژن ها، پس از چند سال، عملکرد دارو را بسیار مختل میکرد. با توجه به همه اینها، کمپانی‌ها تلاش کردند تا با استفاده از یک سری نرم افزارها، الگوریتم‌های هوش مصنوعی و سایر تکنیک‌های محاسباتی، سرعت بخش تحقیق و توسعه (R&D) داروی خود را بهبود ببخشند…

طراحی دارو به کمک کامپیوتر

منبع تصاویر : مرجع (۱) و (۲)


گلیکان‌ ها گزینه اصلی طراحی داروی کرونا


مقدمات طراحی دارو به کمک کامپیوتر

هدف ما در طراحی دارو به کمک کامپیوتر، این است که پیش بینی بکنیم که آیا یک ماده شیمیایی(لفظ Chemical یا Ligand یا Drug هم به کار میرود) با یک پروتئین هدف (لفظ Target یا Protein یا Receptor هم به کار میرود) برهمکنش درست، موثر و عملکردی (Functional ) دارد یا خیر؟ اگر بله احتمال این که پیشبینی ما درست باشد چقدر است یا اینکه تقریبا ثابت ترمودینامیکی تعادل آن چقدر است؟

طراحی دارو به کمک کامپیوتر

طراحی دارو به کمک کامپیوتر

منبع تصاویر : مرجع (۳) و (۴)

اگر درمورد یک ماده شیمیایی خاص ، احتمال برهمکنش موثر یا ثابت ترمودینامیکی از یک threshold مد نظر ما بیشتر بود آنگاه این ماده شیمیایی را به عنوان کاندید درمان یک بیماری مطرح میکنیم و همراه با داروهای بدست آمده از سایر داروها، به تیم Clinical Trial تحویل میدهیم. نکته بسیار مهم درباره تمام این تکنیکهای محاسباتی این است که نتایج اینگونه آزمایشات به اصلاح in silico هرگز دلیل موجه و منطقی برای اینکه یک ماده ای دارو هست یا دارو نیست نمیباشد. به بیان دیگر، این روش ها صرفا “پیشنهاد” میکنند که یک ماده با یک پروتئین برهم کنش دارد یا نه. ممکن است در بسیاری از موارد دارو اصلا فرصت برهم کنش با رسپتور را نداشته باشد، مثلا توسط اسید معده تجزیه شود، توسط جریان خون به بافت هدف نرسد، غشای دو لایه اندامکی که پروتئین در آن localize شده، مانع از ورود آن به سیستم سلول بشود، ممکن است اصلا توسط یک سری مکانیسم های درون سلولی متابولیزه شود و از بین برود!

همانطور که میبینید احتمالات بیشماری وجود دارد و در هر صورت نیاز به آزمایشات in vivo و Clinical Trial  بسیار احساس میشود. حال سوال این است که کاربرد این روشهای کامپیوتری چیست؟ این روش ها ،فقط هزینه کلی پروسه یافتن دارو را با هوشمند کردن انتخاب های اولیه ما برای کلینیکال ترایال، کاهش میدهند.

الگوریتم های کامپیوتری ما به روش های ریاضیاتی مختلف ، از دینامیک مولکولی گرفته تا روش های مبتنی بر Network Science نظیر K.N.N. معیاری قابل اندازه گیری برای میزان برهمکنش رسپتور و لیگاند ما ارائه میدهند.۵و۶

هر گاه طی فرایند های بیوشیمیایی مختلف ، لیگاند به رسپتور متصل بشود به اصلاح میگوییم که لیگاند به رسپتور dock شده است. وقتی که لیگاند به رسپتور ، dock  میشود، ممکن است عملکرد رسپتور را مهار یا افزایش دهد(آنتاگونیست یا آگونیست). نکته مهم این است که روش های ما فقط احتمال اتصال دو ماده را حدس میزنند و به پیشبینی آنتاگونیست یا آگونیست بودن مولکول دارویی نمیپردازند. مهار شدن یا افزایش فعالیت پروتئین پس از اتصال به لیگاند عموما توسط روشهای تجربی با دقت بیشتر تبیین میشوند.

خلاصه ای از فرایند کلاسیک طراحی محاسباتی دارو را در شکل زیر مشاهده میکنید. این شکل را به خاطر بسپارید! در آینده بسیار با آن کار خواهیم داشت.

طراحی دارو به کمک کامپیوترمنابع/رفرنس ها :

در جای جای این آموزش از یک سری مقالات و وبسایت ها بهره برده ایم که بدون کمک آنها ، بیان مطالب ما حداقل به این زیبایی ممکن نبود…

  1. https://www.ebi.ac.uk/pdbe/entry/pdb/6n8y
  2. Huck, JD, Que, NLS, Sharma, S, Taldone, T, Chiosis, G, Gewirth, DT. Structures of Hsp90α and Hsp90β bound to a purine-scaffold inhibitor reveal an exploitable residue for drug selectivity. Proteins. ۲۰۱۹; ۸۷: ۸۶۹– ۸۷۷. https://doi.org/10.1002/prot.25750
  3. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ligand-receptor_interaction.png
  4. https://www.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-communication-and-cell-cycle/signal-transduction/a/signal-perception
  5. Maryam Bagherian, Elyas Sabeti, Kai Wang, Maureen A Sartor, Zaneta Nikolovska-Coleska, Kayvan Najarian, Machine learning approaches and databases for prediction of drug–target interaction: a survey paper, Briefings in Bioinformatics, Volume 22, Issue 1, January 2021, Pages 247–۲۶۹, https://doi.org/10.1093/bib/bbz157
۳/۵ - (۲ امتیاز)
برچسب‌ها
نمایش بیشتر

نوشته‌های مشابه

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن
بستن