ماشین خودتکثیری کووید-19 هدف طراحان دارو

محققان برای ایجاد اختلال و یا توقف ماشین خودتکثیری کووید-۱۹، نیاز به ساخت دستگاهی دارند که با آسیب‌پذیرترین بخش‌های کووید-۱۹ همخوانی دقیق داشته باشد. شاید هیچ بخشی از کووید-۱۹ آسیب‌پذیرتر از پروتئاز اصلی آن نباشد. کووید-۱۹ برای تشکیل یک کمپلکس تکثیر ویروسی نیاز به پروتئاز اصلی خود دارد که به آن M^pro یا ۳CL^pro گفته می‌شود.

این پروتئاز می‌تواند توسط یک داروی ضد ویروس مهار شود، به شرطی که پروتئاز و دارو دارای اشکال سه بعدی مکمل باشند. خوشبختانه، به لطف یک مطالعه ساختاری که توسط دانشمندان دانشگاه Lübeck انجام شده، وظیفه طراحی دارویی که متناسب با آن باشد، آسان‌تر شده است. این دانشمندان با استفاده از نور اشعه ایکس با شدت بالا ساختار سه بعدی پروتئاز اصلی و ساختارهای اشعه ایکس برای SARS-CoV-2 Mpro لیگاند نشده و برای SARS-CoV-2 Mpro واقع در یک کمپلکس با مهارکننده آلفا-کتوآمید را شرح داده‌اند.

نویسندگان این پژوهش اظهار داشتند: “این [مهارکننده] از یک مهارکننده که قبلاً طراحی شده بود اما با پیوند آمیدی P3-P2 در حلقه پیریدون گنجانده شده بود تا نیمه عمر این ترکیب در پلاسما افزایش یابد، مشتق شده است. ما ترکیب اصلی را مبتنی بر ساختار به مهارکننده قوی SARS-CoV-2 Mpro تبدیل کردیم.” برای این که حلقه پیریدون مهارکننده با ساختار سه بعدی هدف سازگار باشد، دانشمندان ساختارهای بلوری با وضوح ۱.۷۵ آنگستروم تعیین کردند.

دانشمندان پیش‌تر به سرپرستی دکتر Rolf Hilgenfeld، ترکیب مهارکننده اصلی را در موش‌ها آزمایش کردند. مهارکننده که ۱۳b نام دارد، از راه استنشاق تجویز و به خوبی تحمل می‌شود و در موش‌ها هیچ‌گونه عوارض جانبی به همراه ندارد. دانشمندان ادعا کردند که تزریق مستقیم این ترکیب به ریه‌ها امکان‌پذیر است و این کار می‌تواند چارچوبی برای تولید داروها برای مقابله با کروناویروس جدید فراهم کند.

Hilgenfeld اظهار داشت: “در حال حاضر، مهارکننده باید به یک داروی ضد کروناویروس تبدیل شود، اما مطمئناً این کار چندین سال طول خواهد کشید. اگر همه چیز خوب پیش می‌رفت، چنین دارویی می‌توانست برای SARS-CoV-3 در دسترس باشد، اما مطمئناً در جریان شیوع فعلی امکان‌پذیر نخواهد بود. درهرصورت، ما باید به پیشرفت‌های دارویی پایدارتری در این راستا برسیم.” این‌ کار علاوه بر این‌که از ارزش عملی فوری برای گروه Hilgenfeld، که بهینه‌ساز مهارکننده‌های آلفا-کتوآمید ریزمولکول هستند برخوردار است، پایه‌ای برای توسعه بیش‌تر ترکیبات اضافی است که می‌توانند پروتئاز اصلی را مهار کنند.

پروتئاز اصلی یک آنزیم کلیدی در چرخه زندگی کوروناویروس است، زیرا پلی‌پروتئین‌های بزرگی را پردازش می‌کند که در آن RNA ویروسی پس از ورود به فضای داخلی سلول انسان ترجمه می‌شود. پروتئاز ۱۲ پروتئین کوچک‌تر را خارج از پلی‌پروتیین‌ها می‌شکند، که به نوبه خود اجزای کمپلکس تکثیر در کپی ژنوم RNA ویروسی هستند. به گفته Hilgenfeld: “اگر ما بتوانیم پروتئین اصلی را مهار کنیم، خواهیم توانست از تکثیر ویروس نیز جلوگیری کنیم.”