دانشمندان دانشگاه Yale یک پلت‌فرم ضدسرطانی ایجاد کرده‌اند که از فناوری CRISPR برای فعال کردن ژن‌های مرتبط با سرطان استفاده می‌کند و به سیستم ایمنی بدن برای شناسایی، حمله و کشتن سلول‌های سرطانی پیام ارسال می‌کند. آزمایش‌های اولیه نشان دادند که پلت‌فرم فعال‌سازی CRISPRa) CRISPR)، که فعال‌سازی چند برابری ژن‌های اندوژن به عنوان یک روش ایمنی‌درمانی (MAEGI) نامیده شده است، به طور مؤثری طیف انواع سرطان در موش‌ها را کاهش داده است و یا از بین برده است.
به گفته دکتر Sidi Chen، پروفسور ژنتیک و نویسنده ارشد مطالعات این تیم، “این یک شکل کاملاً جدید از ایمنی‌درمانی است. ایمنی‌درمانی‌هایی که مستقیماً سیستم ایمنی بدن را علیه تومورها هدایت می‌کنند، انقلابی در درمان سرطان ایجاد کرده‌اند. در این نوع ایمنی‌درمانی‌ها پپتیدهای جهش‌یافته یا غیرطبیعی که توسط بیان ژن‌های جهش‌یافته سلول‌های سرطانی ایجاد شده‌اند، شناسایی می‌شوند، آن‌ها را به عنوان “غیرخودی” یا خارجی تلقی کرده و منجر به پاسخ سیستم ایمنی می‌شوند. با این حال، این استراتژی اساسی قابل نفوذ است و سرطان‌ها می‌توانند از بررسی شدن توسط سلول‌های ایمنی بگریزند.
نویسندگان اذعان کردند، شناخت آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور (TAA) که توسط جهش‌ها و برنامه‌های بیان ژن تنظیم نشده شکل گرفته‌اند، یک گام اساسی برای ایمونوتراپی سرطان است. با این حال، این محصولات جهش‌یافته ممکن است در سطوح کافی برای بروز یک پاسخ مؤثر واسطه‌شده با سلول T بیان نشوند، از سوی دیگر سلول‌های سرطانی اغلب حضور آنتی‌ژن را برای جلوگیری از شناسایی سیستم ایمنی پنهان می‌کنند.
برای توجه به مسیرهای فرار ایمنی‌درمانی سرطان، آزمایشگاه Chen یک فناوری ایجاد کرده است که ترکیبی از ژن‌درمانی ویروسی مرتبط با آدنو (AAV) و فناوری ویرایش ژن CRISPR است. رویکرد MAEGI می‌تواند به جای یافتن و ویرایش محل‌های DNA هدف و درج ژن‌های جدید، ژن‌های سرطانی را با کمک انواع خاصی از سلول‌های سرطانی جستجو و مشخص کند، سپس سیگنال‌ها را تقویت کرده، آن‌ها را برای حمله و تخریب ایمنی علامت‌گذاری کند. این روش به طور مؤثری یک تومور فاقد سلول‌های ایمنی را به یک تومور حاوی این سلول‌ها تبدیل می‌کند. هم‌چنین سلول‌های T افکتور را به محل تومور جذب و محیط تومور را بازسازی می‌کند.
تیم دانشگاه Yale برای مطالعات خود از فناوری فعال‌سازی CRISPR استفاده کرد، که Cas9 غیرفعال (dCas9) را به صورت کاتالیتیکی با RNAهای هدایتگر سیگنال (sgRNA) برای تنظیم بیان و ارائه هزاران ژن خاص سرطان که آنتی‌ژن‌های سیستم ایمنی را بیان می‌کنند، جفت می‌کند. آن‌ها تعدادی از تکرارهای این پلت‌فرم را از جمله سیستم مقیاس ژنوم و AAV-g-MAEGI را توسعه دادند که اثرات ضد توموری در موش‌های مبتلا به ملانوم یا تومورهای پانکراسی از خود نشان دادند.
این سیستم جدید ممکن است به راحتی در برابر بسیاری از انواع سرطان، از جمله آن‌هایی که در حال حاضر مقاوم به ایمنی‌درمانی هستند، مؤثر باشد. محققان نتیجه گرفتند که فعال‌سازی مستقیم ژن‌های جهش‌یافته اندوژن از طریق CRISPRa سیگنال‌های” غیرخودی “سلول‌های تومور را تقویت می‌کند و باعث ایمنی سازگار با قدرت ضدتوموری می‌شود. به عنوان یک رویکرد ژن‌درمانی ویروسی بالقوه در انکولوژی، استفاده از AAV-p-MAEGI می‌تواند در تومورهای اولیه یا محل‌های متاستاتیک به عنوان یک داروی جراحی قابل اجرا باشد. AAV-MAEGI همان‌طور که ژن‌های اندوژن را فعال می‌کند، دستیابی به جهش‌های اضافی توسط تومور، که امکان عود مجدد دارند، هم می‌تواند توسط MAEGI مورد هدف قرار گیرد.
