ایمنی درمانیدیدگاه

چهره‌های تأثیرگذار در ایمنی‌درمانی

ایمنی‌درمانی نقش انکارناپذیری در درمان انواع سرطان و بیماری‌های خودایمنی دارد. در روش‌های ایمنی‌درمانی عمدتاً از سلول‌های T یا ایمنی سلولی، برای مقابله با سلول‌های تومور استفاده می‌شود. مکانیسم فعال‌سازی سلول T یکی از اساسی‌ترین موضوعات در حوزه‌ی ایمنی‌درمانی است که سرگذشت پرفراز و نشیبی را تجربه کرده است.


اوایل دهه‌ی ۱۹۹۰، دانشمندان در تلاش برای کشف مکانیسم فعال‌سازی سلول‌های T بودند. آن‌ها از ساختار گیرنده‌ی سلول T و نقش پروتئین غشایی CD28 در فعال‌سازی سلول‌های T آگاه بودند، اما یک مشکلی وجود داشت. محققان در آن زمان هنوز نمی‌دانستند که سلول‌های T همان طور که فعال می‌شوند، گاهی اوقات نیز سرکوب شده و یا برای همیشه غیرفعال می‌گردند.

پس از کشف جزئیات عملکردی این سلول‌ها، رده‌ی جدیدی از داروهای ضد سرطان قوی، به نام “مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی” معرفی شد، که کنترل دستگاه ایمنی را برای مبارزه‌ با سلول‌های تومور در اختیار می‌گیرد. این نقاط بازرسی ایمنی (Immune checkpoint) می‌توانند از نوع مهاری و یا تحریکی باشند.

جفری بلواستون (Jeffrey Bluestone)، بنیان‌گذار مؤسسه‌ی ایمنی‌درمانی سرطان پارکر، و مری مارگارت کلاسن (Mary Margaret Clausen)، استاد برجسته‌ی متابولیسم و ​​غدد، دو تن از دانشمندانی هستند که در کشف مکانیسم‌های مهار سلول‌های T نقش پراهمیتی داشته‌اند. این دو دانشمند به دلیل مشارکت ارزنده‌ی خود در زمینه‌ی تنظیم دستگاه سیستم ایمنی شناخته‌ شده‌اند. بلواستون و کلاسن در سال‌های ۲۰۱۶ و ۲۰۱۷ نامزد دریافت جایزه‌ی نوبل در پزشکی شدند.

جفری بلواستون

او در دهه‌ی ۱۹۷۰ وارد کالج کوک (متعلق به دانشگاه راتگرز) شد و در رشته‌ی زیست‌شناسی به تحصیل پرداخت. بلواستون در سال آخر تحصیل خود در کالج کوک، با یکی از اعضای هیئت علمی دانشگاه در پروژه‌ای همکاری نمود، که در آن زمان فکر می‌کرد پروژه‌ی کوچکی است. این پروژه‌ی به ظاهر کوچک، به کشف یک پروتئین مرتبط با کلسیم منحر شد که بعدها “کالمودولین” (Calmodulin) خوانده شد.

بلواستون مقطع کارشناسی ارشد را در رشته‌ی میکروبیولوژی به پایان رساند و در ادامه، مدرک دکترای تخصصی خود را در سال ۱۹۸۰ از دانشگاه علوم پزشکی کرنل دریافت نمود. بلواستون پس از اتمام تحصیلات، به انستیتو ملی سرطان (متعلق به مؤسسه‌ی ملی سلامت) پیوست، و مطالعات خود را در رشته‌ی پیوند عضو ادامه داد.

دکتر بلواستون  می‌گوید زمانی که در انستیتو ملی سرطان مشغول به فعالیت بود، کاملا به این باور رسیده بود که در همه‌ی بیماری‌های با پیش‌زمینه‌ی ایمنی، چه سرطان، چه خودایمنی و یا رد عضو، سلول‌های T همان سلول‌هایی هستند که پاسخ ایمنی مناسب را القا می‌کند. او کار خود را بر روی سلول‌های T گسترده‌تر ساخت و به مطالعه بر طیف وسیعی از بیماری‌ها، نظیر دیابت، رد عضو و سرطان پرداخت.

CTLA-4: یک الگوی جدید

بلواستون هنگامی که در دانشگاه شیکاگو حضور داشت، به همراه چند تن از پژوهشگران دیگر، موضوع فعال‌سازی سلول‌های T را مورد مطالعه قرار داده بود. در آن زمان، مولکول CD28 توجهات زیادی را به خود جلب کرده بود، چرا که یکی از نخستین مولکول‌های شناسایی شده در فعال‌سازی این سلول‌ها به حساب می‌آمد.

آزمایشگاهی که او در آن کار می‌کرد، به تولید آنتی‌بادی‌هایی علیه مولکول‌های سطح سلول T می‌پرداخت که گمان می‌رفت نقشی در فعال‌سازی سلول‌های ایمنی داشته باشد. یکی از آنتی‌بادی‌هایی که این آزمایشگاه تولید کرده بود، گیرنده‌‌ی CTLA-4 را هدف قرار می‌داد.

محققان در آن زمان می‌دانستند که ساختار CTLA-4 شبیه به CD28 است و از همین رو، به مولکول‌های مشابهی از سلول‌های ارائه‌دهنده‌ی آنتی‌ژن (APC) اتصال می‌یابد. شواهد موجود در آن دوره، CTLA-4 را به عنوان مولکول همزاد CD28 معرفی می‌کرد و چنین نتیجه‌گیری شد که CTLA-4 نیز در فعال‌سازی سلول‌های T دخالت می‌کند.

اما هنگامی که ترزا والوناس (Theresa Walunas)، یکی از دانشجویان حاضر در همین آزمایشگاه، آنتی‌بادی CTLA-4 را بر روی سلول‌های T آزمایش کرد، مشاهده نمود که این سلول‌ها به شکل غیرمنتظره‌ای غیرفعال شدند. این بدین معنی بود که CTLA-4 یک تنظیم‌کننده‌ی منفی است، که هنگام اتصال به لیگاند خود باعث غیرفعال شدن سلول T می‌شود. این حقیقت با آن که هم‌اکنون به خوبی اثبات شده است، اما هنگامی که از سوی بلواستون به مجامع علمی ارائه گردید، با مخالفت‌هایی مواجه شد.

او می‌گوید: “این یافته‌ها بسیار بحث‌برانگیز بودند. اما من اعتقاد داشتم که مشاهداتم بیش از هر چیز دیگری اهمیت دارد. ما برای منتشر نمودن این نتایج روزهای سختی را پشت سر گذاشتیم. به هیچ وجه فکر نمی‌کنم که این موضوع، به بد و یا ناقص بودن اطلاعات ما ارتباط داشته باشد، بلکه معتقدم داده‌های ما، خیلی هم خوب و کافی بودند. به نظر من این مشکلات به این دلیل برای ما پیش آمد که جامعه‌ی علمی آن زمان، نمی‌توانست یافته‌های ما را بپذیرد. بخشی از مخالفت‌های دانشمندان، به این خاطر بود که بعضی از مطالعات دیگر نتایج متفاوتی را گزارش کرده بودند. اما دلیل اصلی بروز این مشکلات، این بود که اصول پذیرفته شده با یافته‌های ما تفاوت داشت.”

مقاله‌ی بلواستون و همکارانش در نهایت پذیرفته شد، و در سال ۱۹۹۴ در ژورنال ایمونولوژی منتشر گردید.

چهره‌های تأثیرگذار در توسعه‌ی درمان‌های مبتنی بر CTLA-4

فرد رامسدل (Fred Ramsdell)، معاون تحقیقات مؤسسه‌ی ایمنی‌درمانی سرطان پارکر، در دهه‌ی ۱۹۹۰ از یافته‌های همکار خود حمایت کرد، و بیان داشت که CTLA-4 یک تنظیم‌کننده‌ی منفی در فعال‌سازی سلول‌های T است. او می‌گوید که درک عملکرد گیرنده‌های مهاری، مانند CTLA-4، در فعال‌سازی سلول T، مدت زمان زیادی به طول خواهد انجامید، زیرا این یک مفهوم رایج نیست.

جیمز آلیسون (James Allison)، یکی دیگر از دانشمندان کلیدی در این زمینه است، که در آن زمان در دانشگاه کالیفرنیا  مشغول به کار بود. او در سال ۱۹۹۶، مقاله‌ای را منتشر کرد که نشان می‌داد بلوکه کردن CTLA-4، باعث مهار رشد تومور در موش‌ می‌شود. او به همین دلیل نتیجه گرفت که CTLA-4 اثر تنظیمی منفی در فعال‌سازی سلول T دارد.

کریگ تامسون (Craig Thompson) نیز از دیگر چهره‌هایی است که در آن دهه با بلواستون همکاری داشت. تامسون در تلاش بود تا فعال‌سازی سلول‌های T را کاملاً درک کند، و لذا مطالعات خود را بر روی CD28 متمرکز ساخته بود.

رولی کاتری (Roli Khattri)، که آن دوره در آزمایشگاه بلواستون در حال گذراندن دوره‌ی دکترای تخصصی بود، می‌گوید: “این قضیه برای همه‌ی ما تازگی داشت. مشارکت‌های آلیسون و تامسون در این زمینه غیر قابل توصیف است.” کاتری در حال حاضر، مدیر اجرایی بخش فارماکولوژی در شرکت داروسازی سلژن (Celgene) است.

اولین درمان مبتنی بر مهار نقاط بازرسی ایمنی که حاصل کار بلواستون و همکاران وی است، نوعی آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CTLA-4 است، که ایپیلیموماب (ipilimumab) نام دارد. FDA در سال ۲۰۱۱ مجوز استفاده از این دارو را برای درمان ملانوم متاستاتیک، صادر کرد. این دارو، میزان بقای بیماران را از چندین ماه به چندین سال افزایش داده است. پمبرولیزوماب (pembrolizumab) و نیوولوماب (nivolumab) از دیگر مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی هستند که در ادامه وارد بازار شده‌اند.

این دیدگاه 21 دسامبر در وب سایت genengnews منتشر گردیده‌ است.

☑ نویسنده: Christina Bennett
☑ ترجمه و بازنویسی: آزاده داودی

لینک دیدگاه

برچسب‌ها
نمایش بیشتر

علی چوپانی

بیش از 4 سال است که در کنار دیگر دوستان در مجموعه زیست‌فن هستم. زیست شناسی خوندم ولی به خاطر علاقه خودم به وب و سئو در حال حاضر مدیریت سایت زیست‌فن و نظارت بر سئوی محتواهای تولیدی در زیست‌فن رو به عهده دارم. اینجا خانه‌ی ماست، به ما سر بزنید!

نوشته‌های مشابه

پاسخی بگذارید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

+ چهـل پنـج = پنـجاه چهـار

دکمه بازگشت به بالا
EnglishIran
بستن
بستن