نابودی سلول‌های سرطانی با کمک داروهای غیر سرطانی

بر اساس مطالعه دانشمندان در مؤسسه Broad در MIT و دانشگاه هاروارد و انستیتو سرطان Dana-Farber، داروهای دیابت، التهاب، الکلیسیم و حتی داروهایی که برای درمان ورم مفاصل در سگ‌ها تجویز می‌شوند، قادر به از بین بردن سلول‌های سرطانی در آزمایشگاه هستند. محققان به طور سیستماتیک هزاران ترکیب دارویی پیشرفته را که قبلاً تولید شده‌اند، تجزیه و تحلیل کردند و تقریباً 50 مورد از آن‌ها را که قبلاً فعالیت ضد سرطانی در آن‌ها به رسمیت شناخته نشده بود، یافتند. یافته‌های محققان که مکانیسم‌ها و اهداف دارویی جدیدی را فاش ساختند، حاکی از یک روش احتمالی برای تسریع در توسعه داروهای جدید سرطان یا استفاده مجدد از داروهای موجود برای معالجه سرطان هستند.

این بزرگ‌ترین مطالعه Drug Repurposing Hub در Broad است، مجموعه‌ای که در حال حاضر بیش از 6،000 دارو و ترکیب موجود دارد که یا مورد تأیید FDA هستند یا ایمنی آن‌ها در آزمایشات بالینی تأیید شده‌ است (در زمان مطالعه Hub شامل 4518 دارو بود). در این مطالعه محققان برای اولین بار کل مجموعه داروهای غالباً غیرسرطانی را از نظر قابلیت‌های ضد سرطانی‌شان مورد بررسی قرار دادند.

از نظر تاریخی، دانشمندان به طور اتفاقی به استفاده‌های جدید از داروهای موجود، مانند کشف مزایای قلبی و عروقی آسپرین، پی بردند. نویسنده اول مطالعه، Steven Corsello، انکولوژیست مؤسسه دانا فاربر و عضو آزمایشگاه Golub، مدیر ارشد علمی این پروژه در broad، و بنیان‌گذار Drug Repurposing Hub گفت: “ما این مرکز را ایجاد کردیم تا محققان بتوانند این نوع از اکتشافات مهم را به شکلی آگاهانه‌تر انجام دهند.”

محققان تمام ترکیبات موجود در Drug Repurposing Hub را بر روی 578 رده سلول سرطانی انسان از مجموعه (Cancer Cell Line) (CCLE) در Broad آزمایش کردند. آن‌ها با استفاده از روش بارکدگذاری مولکولی موسوم به PRISM که در آزمایشگاه Golub ساخته شده است، هر رده سلولی را با یک بارکد DNA برچسب‌گذاری کردند که به آن‌ها اجازه می‌داد چندین رده سلولی را با هم در هر ظرف جمع کنند و آزمایش بزرگ‌تر را با سرعت بیش‌تری هدایت کنند. این تیم، سپس هر یک از استخرهای سلولی بارکد شده را در معرض یک ترکیب واحد از مجموعه گذاشتند و میزان بقای سلول‌های سرطانی را اندازه گرفتند. آن‌ها تقریباً 50 داروی غیرسرطانی یافتند که برای کاهش کلسترول یا کاهش التهاب استفاده می‌شوند اما این داروها توانستند برخی سلول‌های سرطانی را بدون تأثیر روی سایر سلول‌ها، از بین ببرند.

برخی از ترکیبات، سلول‌های سرطانی را به روش‌های غیرمنتظره‌ای از بین بردند. به گفته Corsello: “عملکرد بیش‌تر داروهای سرطانی موجود، مهار پروتئین‌هاست اما ما دریافتیم که این ترکیبات می‌توانند از طریق مکانیسم‌های دیگری نیز عمل کنند.” وی و همکارانش داروهایی را شناسایی کردند که نه تنها به واسطه مهار یک پروتئین، بلکه با فعال کردن یک پروتئین یا تثبیت کنش پروتئین-پروتئین عمل می‌کنند. به عنوان مثال، آن‌ها دریافتند که تقریباً دوازده داروی غیر سرطانی، سلول‌های سرطانی را از بین بردند بدین صورت که پروتئینی به نام PDE3A را با تثبیت تعامل بین PDE3A و پروتئین دیگری به نام SLFN12 بیان کردند در حالی‌که پیش از این مکانیسم برخی از این داروها شناخته نشده بود. یافتن این مکانیسم‌های دارویی غیرمنتظره با استفاده از روش مبتنی بر سلول، که بقای سلول را اندازه‌گیری می‌کند، آسان‌تر از روش‌های سنتی غیر سلولی غربالگری با توان بالا است.

اکثر داروهای غیر سرطانی که سلول‌های سرطانی را در این مطالعه از بین بردند از طریق تداخل با یک هدف مولکولی قبلاً ناشناخته این کار را انجام دادند. به عنوان مثال، داروی ضد التهاب تپوکسالین، که در واقع برای استفاده در انسان تولید شده بود اما برای معالجه استئوآرتریت در سگ‌ها تأیید شد، سلول‌های سرطانی را با هدف قرار دادن یک هدف ناشناخته در سلول‌هایی که بیان بیش از حد پروتئین MDR1 را داشتند، از بین ببرد که معمولاً در برابر داروهای شیمی درمانی مقاومت می‌کند.

محققان هم‌چنین می‌توانستند پیش‌بینی کنند که آیا داروهای خاص می‌توانند با توجه به ویژگی‌های ژنومی رده سلولی از قبیل جهش‌ها و سطح متیلاسیون، که در پایگاه داده CCLE وجود دارد، خطوط سلول را از بین ببرند یا خیر. این امر نشان می‌دهد که این ویژگی‌ها روزی می‌توانند به عنوان نشانگرهای زیستی مورد استفاده قرار گیرند تا بیمارانی را که به احتمال زیاد از برخی داروهای خاص بهره‌مند می‌شوند، شناسایی کنند. به عنوان مثال، داروی وابستگی به الکل دی سولفیرام (Antabuse) خطوط سلولی را که حامل جهش‌ است و باعث کاهش پروتئین متالوتیونئین می‌شود، از بین برد. ترکیبات حاوی وانادیوم نیز که در اصل برای درمان دیابت به کار می‌روند، سلول‌های سرطانی که انتقال‌دهنده سولفات SLC26A2 را بیان می‌کنند، کشتند.

Corsello گفت: “ویژگی‌های ژنومی به ما فرضیه‌های اولیه در مورد چگونگی عملکرد این داروها را دادند که می‌توانیم دوباره برای مطالعه در آزمایشگاه از آن‌ها استفاده کنیم. درک چگونگی کشتن سلول‌های سرطانی توسط این داروها به ما نقطه شروعی برای ایجاد روش‌های درمانی جدید می‌دهد.”

محققان امیدوارند که این ترکیبات که نقش‌های احتمالی در از بین بردن سلول‌های سرطانی دارند، در رده‌های سلولی سرطانی بیش‌تری مورد مطالعه قرار گیرند و Hub را رشد دهند تا شامل ترکیبات بیش‌تری شود که در انسان‌ها قابلیت آزمایش داشته باشد. این تیم هم‌چنین به آنالیز داده‌های حاصل از این مطالعه ادامه خواهد داد که از نزدیک با جامعه علمی به اشتراک گذاشته شده است تا درک بیش‌تری از فعالیت انتخابی ترکیبات داشته باشند. این یک مجموعه داده اولیه عالی است و مطمئناً سودآوری بزرگی برای گسترش این رویکرد در آینده خواهد داشت.

این همکاری شامل مرکز گسترش درمان‌های Broad، تیم PRISM، تیم علوم داده سرطان و آزمایشگاه‌های Todd Golub و Matthew Meyerson بود. بودجه این کار تا حدودی توسط SIGMA (بنیاد Carlos Slim، ابتکار عمل Slim در پزشکی ژنومیک برای قاره آمریکا)، مؤسسات ملی بهداشت و یک اهداکننده ناشناس تأمین شد.

نویسنده دیدگاه: Leah Eisenstadt