محققان دریافتند که گلوتامین به عنوان یک ماده مغذی سلولی، یک مسیر سیگنالینگ متابولیک را راه‌اندازی می‌کند که عملکرد برخی از سلول‌های T سیستم ایمنی بدن را افزایش و برخی دیگر را سرکوب می‌کند. آن‌ها نشان دادند دارویی که متابولیسم گلوتامین را مهار کند می‌تواند برای درمان بیماری‌های التهابی و خودایمنی مفید باشد.
در این مطالعه، محققان توجه خود را به گلوتامین معطوف کردند، که عمدتاً در زمینه متابولیسم سلول‌های سرطانی مورد مطالعه قرار گرفته است. شرکت‌های متعددی در حال توسعه داروهایی هستند که با مهار متابولیسم گلوتامین باعث کاهش رشد و تکثیر سلول‌های سرطانی شوند.
محققان انتظار داشتند که مهار متابولیسم گلوتامین از فعالیت و عملکرد سلول T جلوگیری کند. آن‌ها از دارویی استفاده کردند که آنزیم دخیل در اولین گام متابولیسم گلوتامین، یعنی گلوتامیناز را مهار می‌کند. هم‌چنین موش‌هایی با حذف ژنتیکی ژن گلوتامیناز را نیز مورد بررسی قرار دادند.
محققان دریافتند که برخی از سلول‌های T خاص در غیاب فعالیت گلوتامیناز بهتر عمل می‌کنند. سایر سلول‌های T درگیر در بیماری‌های التهابی و خودایمنی عملکرد بدتری داشتند. یک اختلال متابولیکی می‌تواند تأثیر بسیار متفاوتی بر عملکرد زیرگروه‌های سلول‌های T داشته باشد.
این ترکیب (که گلوتامیناز را مهار می‌کند) در همه تومورها این فعالیت را انجام نمی‌دهد. آن‌ها دریافتند که برخی از سلول‌های T به این مسیر نیاز دارند، و برخی دیگر نه و اگر مسیر را مسدود کنیم، سلول‌های خودایمنی T به خوبی عمل نمی‌کنند، اما سلول‌های T ضدسرطان بهتر عمل می‌کنند.
برای بررسی اثر مهار گلوتامیناز روی سلول‌های T که پاسخ‌های ضدسرطانی را وساطت می‌کنند، محققان از این دارو در یک مدل موش درمان شده به روش CART-cell استفاده کردند. سلول‌های CAR T، سلول‌های T کشنده سرطان هستند که به صورت ژنتیکی برای تشخیص سلول‌های خاص سرطانی طراحی شده‌اند.
محققان در این مدل موش دریافتند که درمان با مهارکننده گلوتامیناز باعث بهبود عملکرد CART-cell می‌شود، اما عملکرد تقویت شده در طول زمان از بین می‌رود. قرارگیری کوتاه‌تر در معرض این مهارکننده، عملکرد CART-cell را بهبود بخشید و سلول‌های T برای مدت زمان بیش‌تری تداوم داشتند.
یکی از مشکلات CAR T-cell therapy، زنده ماندن سلول‌های مهندسی‌شده است. درمان کوتاه‌مدت با مهارکننده گلوتامیناز ممکن است پایداری CAR T-cellها را بهبود بخشد. یافته‌ها بر آزمایشات بالینی روی مهارکننده گلوتامیناز در ترکیب با ایمنی‌درمانی، اشاره دارد.
داده‌ها نشان می‌دهد چنانچه مدت کوتاهی از مهارکننده گلوتامیناز استفاده کرده و سپس آن را حذف کنیم، ترکیبی از داروها بهتر عمل می‌کند. محققان تغییرات مکانیکی ناشی از مهار گلوتامیناز را مورد بررسی قرار داده و نشان دادند که مسیر متابولیک گلوتامین، به‌طورکامل با سیگنالینگ سلول و بیان ژن ارتباط دارد. با تغییر این آنزیم متابولیک، می‌توان مستقیماً تغییرات کروماتین و دسترسی و بیان ژن را تحت تأثیر قرار داد. این ایده که مسیرهای متابولیک، مسیرهای سیگنالینگ هستند، نسبتاً جدید است.
☑ لینک خبر
☑ لینک مقاله
