استفاده از RNA مداخله‌گر در ایمنی‌درمانی سرطان

ایمنی‌درمانی سرطان در سال‌های اخیر، به خصوص در زمینه‌ی درمان تومورهای جامد، پیشرفت چشمگیری را به همراه داشته است. از چندین روش موجود برای ایمنی‌درمانی، دو مورد بسیار امیدوار کننده و پیشرفته هستند، که عبارتند از: مهار نقاط وارسی و درمان‌های مبتنی بر سلول‌های ایمنی.

یکی از روش‌های مبتنی بر سلول‌های ایمنی، تمرکز بر روی (adoptive cell transfer(ACT است که سلول‌هایی نظیر لنفوسیت T را به کار می‌گیرد. این سلول‌ها ابتدا جدا شده، و سپس گسترش یافته و به نحوی پردازش می‌شوند تا گیرنده‌های شناسایی کننده تومور را برای از بین بردن سلول های سرطانی، بیان کنند.

این سلول‌های ایمنی را می‌توان به دو طریق به دست آورد؛ روش اول، استخراج مستقیم سلول ایمنی از بیمار که شامل سلول‌هایی نظیر لنفوسیت‌های نفوذ کننده به تومور (TILs) و سلول‌های کشنده‌ی طبیعی (NK) می‌شود. روش دوم، دستکاری ژنتیکی سلول ایمنی است؛ که از طریق آن می‌توان سلول‌های T حامل گیرنده‌های آنتی‌ژن کایمریک (CAR T) و یا خود گیرنده‌‌های سلول (T (TCR را به عمل آورد.

در این راستا، فاز جدیدی از تحقیق و توسعه با محوریت ایمنی‌درمانی سرطان در حال ظهور است. راهبرد به کار گرفته شده در این تحقیقات، تلفیق روش ACT با مهار بازرسی ایمنی، از طریق استفاده از RNA مداخله‌گر یا RNAi خواهد بود.

مشکلات و راهکارهای بالقوه

بخش مهمی از پیشرفت هر تومور به مهار مسیر نقاط وارسی سلول بستگی دارد.. نقاط وارسی ایمنی نقش مهمی در تعامل بین سلول‌های تومور و لنفوسیت‌های T کشنده بر عهده دارند. یکی از راه‌های کاهش سرکوب سیستم ایمنی، مهار نمودن این نقاط وارسی توسط عوامل خاصی، مانند آنتی‌بادی‌ها است.

موفقیت بالینی و تجاری آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، که نقاط وارسی خاصی نظیر PD-1/PD-L1 و CTLA-4 را هدف قرار می‌دهند، تأییدی بر اثربخشی رویکرد فوق به شمار می‌آید. اما، مشخص شده است که چالش‌های بسیاری برای استفاده از آنتی‌بادی‌ها جهت مقابله با این قبیل نقاط وارسی وجود دارد. علاوه بر آن، مهار نقاط وارسی جهت برقراری تعامل بین سلول‌های تومور و لنفوسیت‌های T کشنده مورد نیاز است. بنابراین، استفاده‌ی سیستمیک از آنتی‌بادی‌ها علیه عوامل بازرسی ایمنی، می‌تواند به بروز عوارض جانبی دور از هدف بینجامد، ممکن است بهترین روش در دسترس به حساب نیاید.

یکی از چالش‌هایی که بر سر راه رویکردهای ایمنی‌درمانی، نظیر درمان مبتنی بر سلول‌های CAR T، قرار گرفته، پیدا کردن روشی جهت مهار سیگنال‌های سرکوب کننده‌ی ایمنی است که به فراوانی در محیط اطراف تومورهای سرکوب‌گر ایمنی وجود دارند.

مطالعات بالینی اولیه‌ی انجام شده بر روی سلول‌های CAR T در تومورهای جامد، موفقیت محدودی را به دلیل ماهیت محیط تومور نشان داده است. در واقع، مشخص شده که چندین نقطه‌ی وارسی، مسئول سرکوب سیستم ایمنی هستند. از همین رو، مهار ساختن آبشار سیگنالی نقاط چندگانه‌ی وارسی، یک راهبرد امیدوار کننده برای بهبود عملکرد سلول‌های ضد تومور به شمار می‌آید.

امروزه، فناوری RNAi، اثرات قابل توجهی را در زمینه‌ی خاموش‌سازی اهداف چندگانه‌ی سرکوب‌گر ایمنی، در یک واحد درمانی مجزا، برای اهداف درون‌سلولی و برون‌سلولی نشان داده است.

RNA مداخله‌گر خودرسان یا sd-rxRNA، یک پلتفرم درمانی مبتنی بر فناوری است که روش مؤثری را برای کاهش سطح بیان نقاط وارسی ارائه می‌کند. ساز و کار عملکرد این روش، بر پایه‌ی تخریب RNA‌های هدف قرار داده شده است. تخریب چنین RNAهایی، از ترجمه شدن آن‌ها به پروتئین‌های نقاط وارسی جلوگیری می‌کند. علاوه بر این، ترکیبات sd-rxRNA به مکانیسم انتقال و یا روش انتقال خاصی نیاز ندارد، بلکه مولکول‌ها طوری طراحی شده‌اند که توسط سلول‌ها و بدون نیاز به هیچ وسیله‌ی دیگری نابود شوند.

این امر، نشان‌دهنده‌ی کارایی تقریباً ۱۰۰ درصدی روش مذکور است که هیچ‌گونه تأثیر منفی بر روی سلول‎ها اعمال نمی‌سازد. sd-rxRNAهای با کارایی بالا در خاموش‌سازی را می‌توان تقریباً برای هر گونه هدفی طراحی نمود. این قابلیت امکان شناسایی و انتخاب فعال‌ترین ترکیبات ممکن را در طی تنها چند ماه، فراهم آورده است. پس از انتخاب ترکیب فعال می‌توان مراحل پیش‌بالینی و بالینی کار را جلو برد.

استفاده از رویکردی جدید در ایمنی‌درمانی

استفاده از روش ACT، شامل پردازش برون‌تنی سلول‌های ایمنی است، که طی آن می‌توان ترکیبات درمانی مبتنی بر sd-rxRNA را جهت مهار بیان گیرنده‌ها و یا پروتئین‌های سرکوب‌گر ایمنی در سلول‌های درمانی ایمنی، به کار گرفت. چنین مداخله‌ای سلول‌های درمانی ایمنی را نسبت به ساز و کارهای مقاومت توموری، حساسیت‌زدایی کرده، و به این ترتیب، توانایی بدن را برای از بین بردن سلول‌های تومور بهبود می‌بخشد.

رویکرد sd-rxRNA برای درمان برون‌تنی سلول‌های ایمنی قبل از تزریق دوباره به بیمار، مزایای کلیدی بیشتری را نسبت به استفاده‌ی سیستمیک از درمان‌های ترکیبی مبتنی بر ایمنی‌درمانی با آنتی‌بادی، نشان می‌دهد. این درمان‌های ترکیبی مبتنی بر آنتی‌بادی می‌توانند منجر به از بین رفتن تحمل سیستم ایمنی، وقوع رویدادهای التهابی در دستگاه‌های چند اندامی، و سایر عوارض جانبی شود. علاوه بر آن، تنها چند نمونه‌ی تأیید شده از مهارکننده‌های کنترل بازرسی در دست است، در حالی که بسیاری از نقاط بازرسی ایمنی در انواع مختلفی از سرطان‌ها به چشم می‌خورند. بنابراین، به جای استفاده از درمان‌های سیستمیک با ترکیبی از آنتی‌بادی‌های مختلف، برنامه‌ریزی مجدد برون‌تنی سلول‌های ایمنی، که به راحتی می‌تواند با استفاده از sd-rxRNA در چند نقطه‌ی بازرسی انجام شود، یک رویکرد امیدوار کننده خواهد بود.

استفاده از sd-rxRNA به همراه انتقال انتخابی سلول‌ها، که در آن یک یا چند نقطه‌ی بازرسی ایمنی با استفاده از تکنیک اختصاصی RNAi خاموش می‌شود، مزایای دو رویکرد امیدوار کننده را برای ایمنی‌درمانی، در کنار هم می‌آورد. این در حالی است که روش مذکور، عوارض جانبی مرتبط با سایر گزینه‌های درمانی را به همراه ندارد.

مقصد بعدی

در حال حاضر، ترکیبات sd-rxRNA به منظور هدف قرار دادن PD-1، TIGIT و دیگر گیرنده‌های تومورهای جامد، در حال توسعه است. لذا این احتمال وجود دارد که رویکرد sd-rxRNA تا ۱۲ الی ۱۸ ماه آینده به بیمارستان‌ها راه پیدا کرده و با توجه به قابلیت‌های خود، نیازهای جمعیت وسیعی را برطرف نماید.

براساس پیش‌بینی‌ها، مرگ و میر ناشی از سرطان، از ۹ میلیون مورد مرگ در سال ۲۰۱۵، به حدود ۱۱.۴ میلیون مورد در سال ۲۰۳۰ خواهد رسید. از همین رو، هدف ما این است که بیماران برای مبارزه با سرطان، یک گزینه‌ی جدید درمانی نیز در اختیار داشته باشند.

مطالعات فعلی، اطلاعات جدیدی را در مورد فعالیت‌های ضد توموری بالقوه‌ی سیستم ایمنی، هنگام رهاسازی ترمزهای این سیستم، فراهم آورده است. پیشرفت سریع در ایمنی‌درمانی سرطان، همراه با درک رو به رشد پتانسیل درمان‌های در حال ظهور، مانند sd-rxRNA، ممکن است به اصلاح درمان انواع سرطان‌ها در آینده‌ای دور یا نزدیک ختم شود.

این دیدگاه در تاریخ ۲۹ می در وب سایت genengnews منتشر شده است.

✳ نویسنده: Geert Cauwenbergh
✳ ترجمه و بازنویسی: آزاده داودی

☑ لینک دیدگاه