فعال‌سازی مجدد ژن‌های پشتیبان در آزمایشگاه

اخیراً محققان دانشگاه کاتولیک لوون بخش‌هایی از یک مکانیسم ویژه را کشف کرده‌اند که می‌تواند اطلاعات مهمی را در زمینه درمان سندرم رت (Rett syndrome) و سایر اختلالات ژنتیکی وابسته به کروموزوم X ارائه دهد.

زنان و بیشتر پستانداران ماده دارای دو کروموزوم X هستند، اما در هر سلول فقط یکی از این دو کرموزوم فعال است. این کروموزوم X فعال از طریق یک نوع فرایند شیر یا خط در مراحل اولیه رشد جنینی انتخاب می‌شود. به ‌عبارت دیگر، احتمال فعال ماندن و بیان ژن‌های هر کروموزم و یا غیر فعال شدن آن‌ها از طریق فرایند “غیر فعال کردن کروموزمی” 50 درصد است.

غیرفعال کردن کروموزوم X یک فرآیند کاملاً طبیعی است، اما هنگامی که یکی از کروموزوم‌های X دارای یک ژن معیوب باشد، پیامدهای ویران‌کننده‌ای را به‌همراه خواهد داشت. این مورد در بیماران زن مبتلا به سندرم رت دیده می‌شود. به‌طوری که پس از غیرفعال شدن یک کروموزوم در هر سلول، تقریباً نیمی از سلول‌های فرد بیمار از ژن معیوب استفاده می‌کنند. دختران مبتلا به سندرم رت پس از تولد، به‌ تدریج مهارت‌های حرکتی و گفتاری خود را از دست می‌دهند. بیماران مرد مبتلا به این سندرم تنها یک کروموزوم X دارند و بنابراین فاقد نسخه ژنی سالم برای جبران نقص موجود هستند. این بیماران معمولاً قبل از تولد می‌میرند.

بنابراین ما چگونه می‌توانیم سندرم رت و سایر اختلالات ژنی وابسته به X را درمان کنیم؟ از نظر تئوری، پاسخ به این سؤال ساده به‌نظر می‌رسد و آن فعال‌سازی نسخه سالم ژن مذکور بر روی کروموزوم X غیرفعال در سلول‌های بیمار است. اما این مسئله در عمل کار ساده‌ای نیست.

در حال حاضر، محققان سلول‌های بنیادی دانشگاه لوون به همراه محققان آزمایشگاه دریایی ژان-کریستوپ و ادیت هرد آلمان موفق به حل بخشی از این معما شده‌اند. یافته‌های این مطالعه در مجله Genome Research منتشر شده است.

فعال‌سازی مجدد ژن‌ها در آزمایشگاه

بنابر گفته پروفسور Adrian Janiszewski  -یکی از نویسندگان اصلی این مقاله-: “اولین قدم برای توسعه درمان‌های جدید، تشخیص چگونگی فعال کردن مجدد کروموزوم X است. به‌طور طبیعی، فعال‌شدن مجدد کروموزوم‌های X غیرفعال فقط در طی یکی از مراحل اولیه رشد جنینی امکان‌پذیر است. ما به‌جای مطالعه جنین از روشی به‌نام برنامه‌ریزی مجدد سلولی استفاده کرده‌ایم. در این روش، سلول‌های بالغ را از موش‌های ماده جدا کرده و به‌طور مجدد در محیط کشت ویژه به سلول‌های بنیادی پرتوان القایی و یا سلول‌های iPS برنامه‌ریزی نموده‌ایم. این سلول‌ها شبیه سلول‌های بنیادی جنینی هستند اما از جنین‌های اولیه مشتق نشده‌اند.”

پروفسور Vincent Pasque -نویسنده اصلی مقاله- افزود: “کار با سلول‌های iPS امتیازات فراوانی دارد. از همه مهمتر، هنگامی‌که سلول‌های بالغ ماده به سلول‌های iPS بازنویسی می‌شوند، امکان فعال‌سازی مجدد هر دو کروموزوم X فراهم می‌شود. به‌عبارت دیگر، فعال‌شدن مجدد کروموزوم X دقیقاً زیر میکروسکوپ شما شروع می‌شود.”

Irene Talon -دیگر همکار این مطالعه- ادامه داد: “ما تقریباً 200 ژن وابسته به X مختلف را در طول فرآیند فعال‌سازی مجدد کروموزوم X مورد بررسی و کنترل قرار داده‌ایم. نتایج نشان می‌دهند فعال‌سازی مجدد ژن‌ها به‌تدریج اتفاق می‌افتد. بدین منظور که برای فعال‌شدن مجدد ژن‌های مختلف به بازه‌های زمانی متعدد نیاز است. در توضیح این تفاوت سرعت می‌توان به ترکیبی از محل قرارگیری ژن در فضای سه بعدی روی کروموزوم X و نقش پروتئین‌ها (فاکتورهای رونویسی) و به‌ویژه آنزیم‌ها (هیستون دی‌استیلازها) اشاره کرد.

پتانسیل درمانی طولانی‌مدت

Pasque ادامه داد: “با این‌که یافته‌های ما بخشی از این معما را حل کرده است، اما هنوز کارهای زیادی باید انجام شود. کمک به توسعه درمانی سندرم رت و سایر اختلالات مشابه، اهداف بلند مدت ما هستند که رسیدن به آن‌ها مدت زمان زیاد و غلبه بر موانع زیادی را می‌طلبد. ما باید از چگونگی استفاده از این مکانیسم برای یک ژن واحد، بهره‌گیری بی‌خطر از آن در بیماران و نحوه هدف قرار دادن سلول‌های مناسب مغز اطلاعاتی کسب کنیم. ما هنوز نمی‌دانیم که چگونه می‌توان بر این چالش‌های جدی غلبه کرد، اما می‌دانیم که درک اساسی چگونگی عملکرد کارها اولین قدم این تحقیقات اساسی است. اکنون که سه عامل مهم در فعال‌سازی مجدد کروموزوم X را شناسایی کرده‌ایم، امکان انجام آزمایش‌های لازم برای درک نقش دقیق هر کدام از آن‌ها فراهم خواهد شد. قبل از استفاده از این مکانیسم در اهداف درمانی باید همه جزئیات فعال‌سازی مجدد کروموزوم X را بدانیم. به‌همین دلیل تحقیقات بنیادی بسیار مهم هستند.”