چرا درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل برای تمام بیماران اثربخش نیست؟
سلول‌های فرد بیمار را می‌توان برای مقابله با سرطان، مهندسی کرد. سلول‌های مهندسی شده، نوعی داروی زنده محسوب می‌شوند، آن‌ها می‌توانند سلول‌های تومور را مورد هدف قرار داده و در مواقعی، چند سال به عمر بیمار اضافه کنند. انتخاب بهترین نوع سلول‌های T برای درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل، می‌تواند اثربخشی این درمان‌ها را افزایش دهد.
جدید‌ترین درمان شناخته شده به عنوان داروی زنده، کیمریا (Kymriah) نام دارد که توسط شرکت نوارتیس ارائه شده است. کیمریا به عنوان اولین درمان مبتنی بر سلول‌های T موفق به دریافت مجوز از FDA گردید. این داروی زنده برای درمان نوع خاصی از سرطان خون به نام لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) استفاده می‌شود. اثربخشی کیمریا در کودکان و جوانان بیمار حداکثر ۲۵ سال، که به سایر روش‌های درمانی پاسخ نمی‌دهند، اثبات شده است.
کیمریا یک درمان شخصی‌سازی شده است؛ بدین مفهوم که کارتی‌سل‌های درمانی، از سلول‌های T دریافت شده از بیمار، ساخته می‌شود. سلول‌های T گیرنده‌ی آنتی‌ژن کایمریک به گونه‌ای مهندسی می‌شوند که بتوانند مولکول CD19 را هدف‌گیری نمایند. CD19 پروتئینی بر سطح سلول‌های B است که در بیماران مبتلا به ALL و سایر اشکال لوسمی به فراوانی بیان می‌شود. کارتی‌سل‌های مهندسی شده برای هر بیمار، این مولکول را مورد هدف قرار داده و سلول B حامل آن را تخریب می‌کنند. اما به دلیل آن که CD19 توسط سلول‌های B سالم نیز، بیان می‌گردد، لاجرم این سلول‌ها نیز متحمل آسیب می‌شوند. هر نوبت تزریق این دارو با هزینه‌ای بالغ بر ۴۷۵ هزار دلار انجام می‌شود.
اگرچه به نظر می‌آید کارتی‌سل یک درمان انقلابی باشد، اما این دارو برای هر بیماری اثربخشی لازم را ندارد. در حقیقت، شماری از بیمارانی که این درمان را دریافت کرده بودند، پاسخ مطلوبی نشان نداده و پس از مدتی درگذشتند.
تأیید شدن کیمریا از سوی FDA، برپایه‌ی نتایج کارآزمایی بالینی این درمان بر روی ۶۳ کودک و جوان بیمار صورت گرفته است که به درمان‌های قبلی مقاومت نشان داده بودند. ۸۳ درصد از بیماران پس از دریافت کیمریا، بهبود پیدا کرده‌اند؛ به این معنی که تنها ۱۰ کودک به این درمان پاسخ نداده‌اند. در یک کارآزمایی بالینی دیگر مشابه با مورد قبلی که پروتئین‌های CD19 را مورد هدف قرار داده بود، ۲۰ بیمار به درمان مبتنی بر کارتی‌سل پاسخ دادند اما چنین پاسخی در ۳۱ بیمار دیگر گزارش نشد.
عده‌ای سلامت سلول T را به عنوان عاملی تأثیرگذار بر اثربخشی درمان تلقی می‌کنند. اگر سلول‌های T گرفته شده از بیمار، سن بالایی داشته و یا آسیب دیده باشند، حتی پس از مهندسی شدن نیز قادر به هدف‌گیری سلول‌های B نخواهند بود. دلیل دیگر می‌تواند این باشد که سلول‌های B در همه‌ی بیماران مولکول‌‌های CD19 را بیان نمی‌کنند، بلکه به جای آن، پروتئین‌های دیگری دارند که کارتی‌سل‌های اختصاصی CD19 را عملاً بی‌اثر می‌کند. حتی ممکن است سلول‌های تومور توانایی سرکوب نمودن کارتی‌سل‌ها را داشته باشند.
پژوهشگران جهت غلبه بر چالش‌های فوق، به دنبال هدف‌های دیگر برای کارتی‌سل‌ها هستند. یک روش جایگزین، هدف‌گیری CD22 است. CD22 نیز مانند CD19 بر سطح سلول B بیان می‌شود. کارآزمایی‌های بالینی اولیه بر روی کارتی‌سل‌های اختصاصی CD22، با موفقیت‌هایی در درمان سرطان، حتی در بیمارانی که به درمان CD19 پاسخ نداده بودند، همراه بوده است.
بهبود درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل
سلول‌های T جوان و کم‌تر تمایز یافته نیز زیر ذره‌بین پژوهش‌ها قرار گرفته‌اند. محققان می‌گویند مهندسی سلول‌های T غیرفعال (native)، انواع سلول‌های خاطره‌ی بنیادی و مرکزی T، نسبت به سلول‌های T اجرایی، با پاسخ ضد تومور بهتری در درازمدت همراه است،. از همین رو گروه‌های پژوهشی دیگری نیز، هم‌اکنون در حال کار بر روی استفاده از سایتوکاین‌های مختلف در فرآیند مهندسی سلول T هستندکه با هدف افزایش میزان سلول‌های T خاطره‌ی مرکزی در بین کارتی‌سل‌ها انجام می‌شود.
روشی دیگر برای افزایش اثربخشی درمان، اصلاح بیشتر سلول‌های T جهت اتصال به مولکول‌هایی است که رهاسازی سایتوکاین‌ها تحریک می‌کند. این کار با القای پاسخ التهابی، از سرکوب شدن سلول‌های T توسط سلول‌های تومور جلوگیری می‌کند.
بسیاری از گروه‌های دیگر با همکاری با شرکت‌های زیست‌فناوری، در حال توسعه‌ی درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل هستند. این مسئله این سؤال را ایجاد کرده‌است که آیا فرآیند‌های مختلف مورد استفاده برای تولید سلول‌های مهندسی شده، اثربخشی این قبیل درمان‌ها را تحت‌الشعاع قرار می‌دهد یا خیر. آن‌طور که پژوهشگران می‌گویند، هیچ‌گونه مقایسه‌ی پایاپایی از میزان موفقیت درمان‌های مختلف مبتنی بر کارتی‌سل اختصاصی CD19، صورت نگرفته است. اما با نگاهی به نتایج مطالعات مستقلی که تا کنون گزارش شده، هنوز فرآیند بهینه‌ای برای تولید کارتی‌سل یا فرآیندی که بتواند اثربخشی درمان را افزایش داده و به هدف‌گیری سلول‌های سرطانی کمک کند، به دست نیامده است.
علاوه بر آن، محققان در حال کار بر روی نوعی کارتی‌سل یونیورسال (همگانی) هستند که به عنوان گزینه‌ی درمانی آلوژنیک شناخته می‌شود. این پروژه، نوعی درمان مبتنی بر کارتی‌سل ژنریک است که در آن سلول‌های T به صورت تک به تک مهندسی نشده‌اند، به این معنی که سلول‌ها به صورت اختصاصی برای هر بیمار – با استفاده از سلول‌های خود فرد – تولید نمی‌گردند. در این روش درمانی، سلول‌های T به کمک گیرنده‌های اساسی و منجمد ساخته می‌شوند. به این ترتیب، درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل نیز مانند داروهای ژنریک، به صورت از پیش آماده شده قابل دسترسی خواهند بود.
در حال حاضر، مهندسی کارتی‌سل‌ها به ۲۲ روز زمان نیاز دارد. اما اگر دانشمندان بتوانند از هر گونه رد پیوند سلول‌های T یونیورسال توسط بیمار جلوگیری کنند، بیماران خواهند توانست دسترسی سریع‌تر و مقرون به صرفه‌تری به کارتی‌سل‌ها داشته باشند. این کار دردسرهای مربوط به بازپرداخت بیمه را کاهش می‌دهد و بیمار نیز می‌تواند به راحتی دارو را از داروخانه‌ی تخصصی یا محلی که این داروهای یونیورسال پخش می‌شوند، دریافت کند.
اگرچه توسعه‌ی روش‌های درمانی مبتنی بر کارتی‌سل یونیورسال به شدت هیجان‌انگیز هستند، ولی در حال حاضر، مسئله‌ی حیاتی برای بیمار و بیمه‌گذار، قیمت نیم میلیون دلاری کیمریا است. شرکت نوارتیس اعلام کرده است که در نظر دارد هزینه‌ی دارو را یک ماه پس از تزریق، و با تأیید شدن اثربخشی آن دریافت کند. اما داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های بالینی نشان داده است که احتمال دارد بیماران پس از دریافت آن بهبود پیدا کرده و سپس بیماری مجدداً در آن‌ها عود کند. در نتیجه، برای تأیید اثربخشی این دارو باید زمان طولانی‌تری، شاید یک یا دو سال، پس از بهبود صرف شود تا بیمار ملزم به پرداخت هزینه‌ی آن گردد. در عین حال، فرآیند تولید پیچیده برای درمان‌های مبتنی بر کارتی‌سل، پژوهشگران را به ادامه‌ی توسعه‌ی درمان‌های مؤثرتر ترغیب می‌کند.
این دیدگاه در تاریخ 21 سپتامبر در وب سایت genengnews منتشر شده است.
✳️ ترجمه و بازنویسی: آزاده داودی
